DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20232066
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38869500
تاريخ النشر: 2024-06-13
المؤلف: C. David وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة عن HAL، وهو أرشيف مفتوح متعدد التخصصات مصمم لإيداع ونشر الوثائق البحثية العلمية. يعمل كخزان لكل من الأعمال المنشورة وغير المنشورة، مما يسهل الوصول إلى مجموعة واسعة من الأدبيات العلمية. يستوعب HAL الوثائق التي تنشأ من مصادر متنوعة، بما في ذلك مؤسسات التعليم والبحث في فرنسا وعلى المستوى الدولي، بالإضافة إلى المراكز البحثية العامة والخاصة. تهدف هذه المنصة إلى تعزيز رؤية وبنية الوصول إلى البحث العلمي عبر التخصصات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الذئبة الحمامية المجموعية (SLE)، وهي مرض مناعي ذاتي معقد يتميز بزيادة تنظيم النوع الأول من الإنترفيرون (IFN) ووجود الأجسام المضادة الذاتية ضد الأنتيجينات النووية الذاتية. تم تحديد الذئبة البردية (CBL) كنوع فرعي جلدي محدد من SLE. تبلغ نسبة حدوث SLE العالمية حوالي 5.14 لكل 100,000 سنة شخص، مع تباين ملحوظ بين الجنسين، حيث تكون النساء أكثر عرضة للإصابة بخمس مرات مقارنة بالرجال. تلعب العوامل الوراثية دورًا كبيرًا في SLE، كما يتضح من التجمع العائلي ومعدلات التوافق الأعلى في التوائم المتماثلة. توفر الأشكال النادرة أحادية الجين من SLE، مثل نقص DNASE1L3، رؤى حول آليات المرض، وخاصة دور الإيفيروسيتوز وإشارات النوع الأول من IFN.
تسلط المقدمة الضوء أيضًا على مشاركة مستقبلات Toll-like (TLRs) في مسببات SLE، وخاصة TLR7 وTLR8، التي يمكن أن تستجيب لكل من الأحماض النووية الفيروسية والذاتية. تشير الأدلة من نماذج الفئران إلى أن نقص TLR7 يمكن أن يخفف من علم الأمراض الشبيه بـ SLE، بينما يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن TLR7 إلى تفاقمها. بالإضافة إلى ذلك، تم ربط متغيرات زيادة الوظيفة في TLR7 بحالات مناعية ذاتية شديدة، بما في ذلك الذئبة. كما تم التأكيد على دور UNC93B1، وهو بروتين أساسي لإشارات TLR، حيث يؤدي نقصه إلى استجابة مناعية معطلة وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى. يهدف المؤلفون إلى دراسة متغيرات UNC93B1 النادرة في المرضى الذين يعانون من SLE أو CBL، مما يبرز أهمية إشارات TLR داخل الحويصلات في الحفاظ على التوازن المناعي.
الطرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك مصادرها وأي خصائص ذات صلة قد تؤثر على النتائج. تشمل المنهجية التقنيات والبروتوكولات المتبعة لضمان موثوقية وصلاحية البيانات المجمعة.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم التحليلات الإحصائية المطبقة لتفسير النتائج، بما في ذلك أي برامج أو أدوات مستخدمة. يضمن هذا النهج الشامل أن تكون النتائج قابلة للتكرار ويمكن تقييمها بشكل نقدي من قبل باحثين آخرين في المجال. بشكل عام، تدعم الصرامة في الطرق المستخدمة مصداقية استنتاجات الدراسة.
النتائج
في هذه الدراسة، تحقق المؤلفون من استبدالات نادرة غير متجانسة في جين UNC93B1 بين المشاركين من خمسة عائلات غير مرتبطة تم تشخيصهم إما بالذئبة الحمامية المجموعية (SLE) أو اللوكيميا اللمفاوية الدماغية المزمنة (CBL). قاموا بتحليل بيانات تسلسل الإكسوم من 63 عائلة (81 مريضًا) وحددوا خمسة أفراد لديهم طفرات نادرة غير متجانسة في UNC93B1، مع ملاحظة اثنين من المشاركين الذين يعانون من SLE المبكر وثلاثة مع CBL. من بين هؤلاء، كان أربعة من المشاركين متغايرين للمتغير R525P، الذي تم الإبلاغ عنه سابقًا في عائلة من ثلاثة أجيال مع CBL. شملت المتغيرات الأخرى L330R وG325C وR466S وI317M، مع أنماط وراثية وتاريخ عائلي متنوع.
أبرزت الدراسة أن أربعة من أصل خمسة استبدالات غير متجانسة تم تحديدها كانت غائبة عن قاعدة بيانات gnomAD، حيث ظهر المتغير L330R بتردد منخفض جدًا قدره $5 \times 10^{-6}$. تم تأكيد الحفاظ التطوري للأحماض الأمينية المستبدلة من خلال محاذاة تسلسلات متعددة، وأشارت تحليلات تأثير المتغير إلى أن هذه الاستبدالات من المحتمل أن تكون ضارة (مع درجة ضرر مجمعة ≥ 0.7). من الجدير بالذكر أن تردد حاملي المتغيرات غير المتجانسة في UNC93B1 مع تردد أليل ثانوي < $10^{-5}$ كان أعلى بكثير في مجموعة الدراسة (7.9%) مقارنة بـ gnomAD (0.4%)، مما أدى إلى زيادة بمقدار 19 مرة (p < $9 \times 10^{-6}$). تشير هذه النتائج إلى دور محتمل مسبب للمرض للمتغيرات المحددة في UNC93B1 في الأمراض المدروسة.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تحديد خمسة استبدالات غير متجانسة في جين UNC93B1 (I317M وG325C وL330R وR466S وR525P) كمساهمين محتملين في الذئبة الحمامية المجموعية (SLE) ونقص اللمفاويات B المزمن (CBL). أظهرت الاختبارات الوظيفية أن هذه المتغيرات تعزز إشارات TLR7 وTLR8، حيث أظهرت المتغيرات I317M وG325C زيادات كبيرة في نشاط TLR7، بينما كانت المتغيرات L330R وR466S وR525P تعزز بشكل أساسي إشارات TLR8. من الجدير بالذكر أن المتغير G325C كان مرتبطًا بكل من SLE وأم غير مصابة سريريًا، مما يشير إلى وجود رابط محتمل بين تعبير المتغير ونفاذية المرض.
كشفت التحليلات الخارجية لخلايا الدم البيضاء للمرضى عن زيادة في التعبير عن الجينات المحفزة بواسطة الإنترفيرون (ISG) وزيادة في إشارات TLR، خاصة في الأفراد الذين لديهم المتغيرات G325C وR525P. تتماشى هذه النتائج مع النتائج في المختبر، مما يشير إلى تأثير مختلف لطفرات UNC93B1 على مسارات إشارات TLR. اقترحت النمذجة الجزيئية أن التجمع المكاني لهذه الطفرات قد يؤدي إلى آليات زيادة الوظيفة التي تؤثر على تفاعلات TLR، وخاصة مع TLR8، بغض النظر عن المنظم السلبي المعروف syntenin-1. بشكل عام، تسلط هذه الأبحاث الضوء على الدور المهم لمتغيرات UNC93B1 في تعديل الاستجابات المناعية في SLE وCBL، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لديناميات إشارات TLR في هذه الحالات.
DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20232066
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38869500
Publication Date: 2024-06-13
Author(s): C. David et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The section provides an overview of HAL, a multi-disciplinary open access archive designed for the deposit and dissemination of scientific research documents. It serves as a repository for both published and unpublished works, facilitating access to a wide range of scientific literature. HAL accommodates documents originating from various sources, including teaching and research institutions in France and internationally, as well as public and private research centers. This platform aims to enhance the visibility and accessibility of scientific research across disciplines.
Introduction
The introduction of the research paper discusses systemic lupus erythematosus (SLE), a complex autoimmune disease characterized by type I interferon (IFN) upregulation and the presence of autoantibodies against nuclear autoantigens. Chilblain lupus (CBL) is identified as a specific cutaneous subtype of SLE. The global incidence of SLE is approximately 5.14 per 100,000 person-years, with a notable gender disparity, as women are five times more likely to be affected than men. Genetic factors play a significant role in SLE, evidenced by familial aggregation and higher concordance rates in monozygotic twins. Rare monogenic forms of SLE, such as DNASE1L3 deficiency, provide insights into disease mechanisms, particularly the role of efferocytosis and type I IFN signaling.
The introduction further highlights the involvement of Toll-like receptors (TLRs) in SLE pathogenesis, particularly TLR7 and TLR8, which can respond to both viral and self-derived nucleic acids. Evidence from murine models indicates that TLR7 deficiency can mitigate SLE-like pathology, while TLR7 overexpression can exacerbate it. Additionally, gain-of-function variants in TLR7 have been linked to severe autoimmune conditions, including lupus. The role of UNC93B1, a protein essential for TLR signaling, is also emphasized, as its deficiency leads to impaired immune responses and increased susceptibility to infections. The authors aim to investigate rare UNC93B1 variants in patients with SLE or CBL, underscoring the importance of endosomal TLR signaling in maintaining immunological homeostasis.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including their sources and any relevant characteristics that may impact the results. The methodology encompasses the techniques and protocols followed to ensure the reliability and validity of the data collected.
Additionally, the section may describe the statistical analyses applied to interpret the results, including any software or tools utilized. This comprehensive approach ensures that the findings are reproducible and can be critically evaluated by other researchers in the field. Overall, the rigor in the methods employed underpins the credibility of the study’s conclusions.
Results
In this study, the authors investigated rare missense substitutions in the UNC93B1 gene among probands from five unrelated kindreds diagnosed with either systemic lupus erythematosus (SLE) or chronic brain lymphocytic leukemia (CBL). They analyzed exome sequencing data from 63 kindreds (81 patients) and identified five individuals with rare non-synonymous missense mutations in UNC93B1, specifically noting two probands with early onset SLE and three with CBL. Among these, four probands were heterozygous for the R525P variant, which was previously reported in a three-generation family with CBL. Other variants included L330R, G325C, R466S, and I317M, with varying inheritance patterns and family histories.
The study highlighted that four out of the five identified missense substitutions were absent from the gnomAD database, with the L330R variant appearing at a very low frequency of $5 \times 10^{-6}$. Evolutionary conservation of the substituted amino acids was confirmed through multiple sequence alignment, and variant effect predictor analysis indicated that these substitutions were likely damaging (with a combined damage score ≥ 0.7). Notably, the frequency of carriers of non-synonymous UNC93B1 variants with a minor allele frequency < $10^{-5}$ was significantly higher in the study cohort (7.9%) compared to gnomAD (0.4%), yielding a 19-fold enrichment (p < $9 \times 10^{-6}$). These findings suggest a potential pathogenic role for the identified UNC93B1 variants in the diseases studied.
Discussion
In this study, five missense substitutions in the UNC93B1 gene (I317M, G325C, L330R, R466S, and R525P) were identified as likely contributors to systemic lupus erythematosus (SLE) and chronic B-cell lymphopenia (CBL). Functional assays demonstrated that these variants enhance TLR7 and TLR8 signaling, with the I317M and G325C variants showing significant gains in TLR7 activity, while L330R, R466S, and R525P variants primarily conferred increased TLR8 signaling. Notably, the G325C variant was associated with both SLE and a clinically asymptomatic mother, suggesting a potential link between variant expression and disease penetrance.
Ex vivo analyses of patient leukocytes revealed elevated interferon-stimulated gene (ISG) expression and enhanced TLR signaling, particularly in individuals with the G325C and R525P variants. These findings align with in vitro results, indicating a differential impact of UNC93B1 mutations on TLR signaling pathways. Molecular modeling suggested that the spatial clustering of these mutations may lead to gain-of-function mechanisms affecting TLR interactions, particularly with TLR8, independent of the known negative regulator syntenin-1. Overall, this research highlights the significant role of UNC93B1 variants in modulating immune responses in SLE and CBL, emphasizing the need for further exploration of TLR signaling dynamics in these conditions.