DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2026.1787581
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42221009
تاريخ النشر: 2026-05-15
المؤلف: Hammad Yousaf وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة متلازمة أيكاردي-غوتييرز النوع 5 (AGS5)، وهو اضطراب جيني نادر مرتبط بطفرة في جين SAMHD1، يتميز بمجموعة من الأعراض العصبية بما في ذلك صغر الرأس وتأخر النمو. تقدم الدراسة حالة تتعلق بشقيقين من عائلة باكستانية قريبة، ظهرا مظاهر غير نمطية لـ AGS5، مثل تأخر النمو العصبي المبكر وضمور العضلات، لكنهما افتقرا بشكل ملحوظ إلى الميزات الشائعة مثل التشنجات والنوبات. كشفت تسلسلات الإكسوم الكاملة عن طفرة في موقع مانح الربط في SAMHD1 (c.1503 + 1G > A)، مصنفة على أنها مسببة للمرض، مما يؤكد نمط وراثي متنحي جسدي.
تؤكد النتائج على ضرورة اعتبار AGS5 في المرضى الأطفال الذين يعانون من صغر الرأس الخلقي وضعف النمو العصبي، حتى في غياب الميزات السريرية النموذجية. تدعو التقرير إلى استخدام التسلسل الجينومي في السكان القريبين لتحديد الأليلات المتنحية النادرة وتقترح أن يحتفظ الأطباء بعتبة أقل لتشخيص AGS5، نظرًا لاحتمالية وجود مظاهر غير نمطية تختلف عن الأعراض الكلاسيكية.
مقدمة
متلازمة أيكاردي-غوتييرز (AGS) هي اضطراب لوكودستروفيا متنوع جينيًا، يتم تحفيزها بواسطة الإنترفيرون من النوع الأول، وتظهر عادةً في مرحلة الطفولة مع أعراض مثل صغر الرأس، تأخيرات في النمو، تشنجات، لوكودستروفيا، وتكلسات داخل الجمجمة، وغالبًا ما تشبه العدوى الفيروسية الخلقية. يتم تصنيف AGS إلى تسعة أنواع فرعية بناءً على طفرات جينية محددة، بما في ذلك AGS5، المرتبطة بطفرات مسببة للمرض في جين SAMHD1. يلعب SAMHD1 دورًا حاسمًا في تنظيم مستويات ثلاثي فوسفات الديوكسي نيوكليوزيد (dNTP) داخل الخلايا، ويمكن أن تؤدي وظيفته غير الطبيعية إلى تراكم الأحماض النووية الذاتية، مما يؤدي إلى تحفيز الاستجابات المناعية الفطرية ويؤدي إلى حالة التهابية مزمنة. تساهم هذه السلسلة في المظاهر السريرية المرتبطة بطفرات SAMHD1، والتي يمكن أن تختلف بشكل كبير بين الأنماط الجينية وداخلها.
يمتد الطيف السريري للاضطرابات المرتبطة بـ SAMHD1 من AGS5، الذي يتميز بمثلث تصوير عصبي من التكلسات داخل الجمجمة، لوكودستروفيا، وضمور دماغي، إلى حالات المناعة الذاتية مثل الذئبة البردية. وقد حددت النتائج الأخيرة مجموعة متنوعة من الطفرات المسببة للمرض في SAMHD1، مما يبرز التغاير الأليلي لهذه الحالة. في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون عائلة باكستانية قريبة بها فردان مصابان يحملان طفرة في موقع مانح الربط في SAMHD1، المرتبطة بتأخر نمو عالمي وإعاقة عقلية خفيفة، على الرغم من عدم وجود نتائج ملحوظة في التصوير بالرنين المغناطيسي. تسلط هذه الحالة الضوء على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف لعلاقات النمط الجيني والظاهرة والاعتراف بالمظاهر غير النمطية في الأمراض المرتبطة بـ SAMHD1.
نقاش
تقدم فقرة النقاش في ورقة البحث دراسة حالة لفتاة تبلغ من العمر 9 سنوات من عائلة باكستانية قريبة، تم تشخيصها بطفرة في موقع مانح الربط في جين SAMHD1 (c.1503 + 1G > A). من المتوقع أن تعطل هذه الطفرة الربط الطبيعي، مما يؤدي إلى فقدان الوظيفة. أظهرت الحالة تأخيرات في النمو العصبي في وقت مبكر، بما في ذلك صغر الرأس، ضمور العضلات، وسوء التغذية، لكنها افتقرت بشكل ملحوظ إلى الميزات الكلاسيكية لمتلازمة أيكاردي-غوتييرز النوع 5 (AGS5) مثل النوبات والتشنجات. تشير النتائج إلى عرض غير كلاسيكي لـ AGS5، مما يبرز التعبير المتغير المرتبط بطفرات SAMHD1 ثنائية الأليل.
حدد استعراض الأدبيات 31 حالة تم الإبلاغ عنها لـ AGS5 مع طفرات في SAMHD1، كاشفًا عن طيف من المظاهر السريرية التي غالبًا ما تختلف عن العرض الكلاسيكي. كانت الأعراض الشائعة تشمل صغر الرأس وتأخيرات في النمو، بينما كانت الميزات مثل التشنجات ولوكودستروفيا أقل تكرارًا. قد تتأثر التغيرات في العرض السريري بنوع الطفرة، والخلفية الجينية، وعوامل أخرى معدلة. يؤكد المؤلفون على أهمية التسلسل الجينومي في السكان القريبين لتحديد الأليلات المتنحية النادرة ويقترحون أن يتم اعتبار AGS5 في حالات صغر الرأس الخلقي المعزول وتأخر النمو العصبي، حتى في غياب الأعراض النموذجية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2026.1787581
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42221009
Publication Date: 2026-05-15
Author(s): Hammad Yousaf et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
This section discusses Aicardi-Goutières syndrome type 5 (AGS5), a rare genetic disorder linked to mutations in the SAMHD1 gene, characterized by a range of neurological symptoms including microcephaly and developmental delays. The study presents a case involving two siblings from a consanguineous Pakistani family who exhibited atypical manifestations of AGS5, such as early-onset neurodevelopmental delay and muscular atrophy, but notably lacked common features like spasticity and seizures. Whole-exome sequencing revealed a homozygous splice donor site variant in SAMHD1 (c.1503 + 1G > A), classified as pathogenic, confirming an autosomal recessive inheritance pattern.
The findings underscore the necessity of considering AGS5 in pediatric patients presenting with congenital microcephaly and neurodevelopmental impairment, even in the absence of typical clinical features. The report advocates for the use of genomic sequencing in consanguineous populations to identify rare recessive alleles and suggests that clinicians maintain a lower threshold for diagnosing AGS5, given the potential for atypical presentations that deviate from classical symptoms.
Introduction
Aicardi-Goutières syndrome (AGS) is a genetically diverse, type I interferon-mediated leukodystrophy that typically manifests in infancy with symptoms such as microcephaly, developmental delays, spasticity, leukodystrophy, and intracranial calcifications, often resembling congenital viral infections. AGS is categorized into nine subtypes based on specific genetic mutations, including AGS5, which is linked to pathogenic variants in the SAMHD1 gene. SAMHD1 plays a crucial role in regulating intracellular deoxynucleoside triphosphate (dNTP) levels, and its dysfunction can lead to the accumulation of endogenous nucleic acids, triggering innate immune responses and resulting in a chronic inflammatory state. This cascade contributes to the clinical manifestations associated with SAMHD1 mutations, which can vary significantly both between and within genotypes.
The clinical spectrum of SAMHD1-related disorders ranges from AGS5, characterized by a neuroimaging triad of intracranial calcifications, leukodystrophy, and cerebral atrophy, to autoimmune conditions such as chilblain lupus. Recent findings have identified a variety of pathogenic SAMHD1 variants, underscoring the allelic heterogeneity of this condition. In this study, the authors present a consanguineous Pakistani family with two affected individuals carrying a biallelic splice donor site variant in SAMHD1, which is associated with global developmental delay and mild intellectual disability, despite unremarkable MRI findings. This case highlights the need for further exploration of genotype-phenotype correlations and the recognition of atypical presentations in SAMHD1-related diseases.
Discussion
The discussion section of the research paper presents a case study of a 9-year-old female proband from a consanguineous Pakistani family, diagnosed with a homozygous splice donor site variant in the SAMHD1 gene (c.1503 + 1G > A). This variant is predicted to disrupt normal splicing, leading to a likely loss of function. The proband exhibited early-onset neurodevelopmental impairments, including microcephaly, muscular atrophy, and poor feeding, but notably lacked classical features of Aicardi-Goutières syndrome type 5 (AGS5) such as seizures and spasticity. The findings suggest a non-classical presentation of AGS5, highlighting the variable expressivity associated with biallelic SAMHD1 variants.
The literature review identified 31 reported cases of AGS5 with SAMHD1 variants, revealing a spectrum of clinical manifestations that often diverge from the classical presentation. Common symptoms included microcephaly and developmental delays, while features like spasticity and leukodystrophy were less frequently observed. The variability in clinical presentation may be influenced by the type of mutation, genetic background, and other modifying factors. The authors emphasize the importance of genomic sequencing in consanguineous populations for identifying rare recessive alleles and suggest that AGS5 should be considered in cases of isolated congenital microcephaly and neurodevelopmental delay, even in the absence of typical symptoms.