DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-024-00754-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38565920
تاريخ النشر: 2024-04-02
المؤلف: Emilie A. Chapeau وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات مسار الهيبو وYAP/TAZ
نظرة عامة
تفاعل بروتين YAP-TEAD ضروري لوظائف YAP المسرطنة downstream من مسار Hippo. تعمل العوامل الدوائية الحالية التي تستهدف هذا التفاعل بشكل غير مباشر عن طريق الارتباط بحقيبة الدهون لـ TEAD، مما يؤدي إلى تغييرات ألوستيرية. تقدم هذه الدراسة IAG933 ومشتقاته كأول مثبطات انتقائية لتفاعل YAP-TEAD، مما يظهر إمكانيات للتطبيق السريري. أدى التداخل الدوائي المباشر في هذه الواجهة إلى طرد YAP من الكروماتين، وتقليل النسخ الذي يتوسطه Hippo، وزيادة موت الخلايا.
كشفت الدراسات الحية عن تراجع كبير في الأورام في زراعة الأورام الميسوثيلية المدفوعة بـ Hippo عند جرعات قابلة للتحمل، مع ملاحظة تأثيرات مماثلة في نماذج سرطانية أخرى، بما في ذلك سرطان الرئة، وسرطان البنكرياس، وسرطان القولون. أدى الجمع بين IAG933 ومثبطات كيناز التيروزين المستقبلية (RTK)، ومثبطات KRAS الانتقائية، ومثبطات MAPK إلى استجابات علاجية محسنة ومستدامة. تؤكد التقييمات السريرية الجارية لـ IAG933 على وعده كاستراتيجية علاجية جديدة ضد السرطانات المرتبطة بخلل مسار Hippo، والذي يرتبط بتكوين الأورام ومقاومة العلاج عبر مختلف الأورام الخبيثة.
طرق
اتبعت الطرق المستخدمة في هذه الدراسة اللوائح الأخلاقية التي وضعتها نوفارتس، حيث حصلت جميع البروتوكولات على موافقة من اللجنة المعنية بالأخلاقيات لعينات البشر ورفاهية الحيوانات. تم إجراء التجارب الحيوانية بموجب تصاريح BS-1763 وBS-1767، الصادرة عن Kantonales Veterinäramt Basel-Stadt، وفقًا لقانون حماية الحيوانات الفيدرالي ومرسوم حماية الحيوانات الفيدرالي في سويسرا.
استخدمت الدراسة إناث الفئران العارية (Crl:NIH-Foxn1 rnu homozygous) وإناث الفئران العارية (Crl:NU(NCr)-Foxn1 nu homozygous)، المستمدة من CRL ألمانيا، بالإضافة إلى إناث الفئران SCID (C.B-Igh-1 b/IcrTac-Prkdc scid) من Taconic Europe. تم إيواء هذه الحيوانات في ظروف خاضعة للرقابة، بما في ذلك دورة ضوء/ظلام لمدة 12 ساعة، وتنظيم درجة الحرارة (21-22 °C)، ومستويات رطوبة maintained بين 50-55%. تم مراقبة أحجام الأورام وأوزان الجسم كل أسبوعين، مع حجم ورم أقصى مسموح به يبلغ 1,500 مم³. تم وضع معايير البقاء المشروطة بناءً على أقصى قطر للورم يبلغ 1.5 سم أو ظهور المرض، كما يتضح من فقدان الوزن الذي يتجاوز 15%.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي أجريت. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المدروسة، حيث تؤكد الاختبارات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، مع معامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى علاقة خطية قوية.
بالإضافة إلى ذلك، تكشف التحليلات أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج، كما يتضح من قيمة p التي تقل عن 0.01. وهذا يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة ذات دلالة إحصائية ومن غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول ديناميات الظواهر المدروسة، مما يدعم الفرضيات الأولية ويوفر أساسًا لمزيد من البحث في هذا المجال.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على فعالية IAG933، وهو مثبط جديد لتفاعل بروتين YAP-TEAD، في تثبيط نشاط TEAD بسرعة وإمكاناته كعامل علاجي في الميسوثيلية وسرطانات أخرى مع تغييرات في مسار Hippo. أكدت دراسات التفاعل المناعي المشترك على تعطيل تفاعل YAP/TAZ-TEAD بواسطة IAG933 ومشتقه YTP-75، مما أدى إلى تثبيط نسخي كبير لجينات TEAD المستهدفة مثل CCN1 وANKRD1 وCCN2، مع تركيزات مثبطة نصفية (IC50) تتراوح بين 11 إلى 26 نانومتر. أدى العلاج إلى تأثيرات قوية مضادة للتكاثر عبر خطوط الخلايا المعتمدة على Hippo، لا سيما في الميسوثيلية، مما يظهر انخفاضًا أسرع وأعمق في حيوية الخلايا مقارنة بمثبطات TEAD الألوستيرية.
علاوة على ذلك، أظهر IAG933 تعديلًا انتقائيًا لنشاط TEAD، مما أدى بفعالية إلى طرد YAP من الكروماتين ونتج عنه تغييرات جينية كبيرة، بما في ذلك انخفاض نشاط المعززات والمخرجات النسخية في مواقع TEAD المستهدفة. أظهرت الدراسات الحية في نماذج زراعة الفئران والفئران فعالية مضادة للأورام تعتمد على الجرعة، حيث حقق IAG933 تراجعًا كاملاً في الأورام عند جرعات قابلة للتحمل. كما تم التأكيد على قدرة المركب على تعزيز فعالية مثبطات كيناز التيروزين المستقبلية (RTK) وإمكاناته في العلاجات المركبة لسرطانات KRAS وBRAF الطافرة، مما يشير إلى أن IAG933 يمكن أن يكون إضافة قيمة إلى أنظمة العلاج الحالية لمختلف الأورام الخبيثة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-024-00754-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38565920
Publication Date: 2024-04-02
Author(s): Emilie A. Chapeau et al.
Primary Topic: Hippo pathway signaling and YAP/TAZ
Overview
The YAP-TEAD protein-protein interaction is crucial for YAP’s oncogenic functions downstream of the Hippo pathway. Current pharmacological agents targeting this interaction act indirectly by binding to the lipid pocket of TEAD, leading to allosteric changes. This study introduces IAG933 and its analogs as the first selective disruptors of the YAP-TEAD interaction, demonstrating potential for clinical application. Direct pharmacological disruption of this interface resulted in the eviction of YAP from chromatin, decreased Hippo-mediated transcription, and increased cell death.
In vivo studies revealed significant tumor regression in Hippo-driven mesothelioma xenografts at tolerable doses, with similar effects observed in other cancer models, including lung, pancreatic, and colorectal cancers. The combination of IAG933 with receptor tyrosine kinase (RTK), KRAS-mutant selective, and MAPK inhibitors yielded enhanced and sustained therapeutic responses. The ongoing clinical evaluation of IAG933 underscores its promise as a novel therapeutic strategy against cancers associated with Hippo pathway dysregulation, which is linked to tumorigenesis and therapeutic resistance across various malignancies.
Methods
The methods employed in this study adhered to ethical regulations set forth by Novartis, with all protocols receiving approval from the relevant human samples ethical and animal welfare committee. Animal experiments were conducted under permits BS-1763 and BS-1767, issued by the Kantonales Veterinäramt Basel-Stadt, in compliance with the Eidgenössisches Tierschutzgesetz and the Eidgenössische Tierschutzverordnung of Switzerland.
The study utilized female nude rats (Crl:NIH-Foxn1 rnu homozygous) and female nude mice (Crl:NU(NCr)-Foxn1 nu homozygous), sourced from CRL Germany, as well as female SCID mice (C.B-Igh-1 b/IcrTac-Prkdc scid) from Taconic Europe. These animals were housed under controlled conditions, including a 12-hour light/dark cycle, temperature regulation (21-22 °C), and humidity levels maintained between 50-55%. Tumor volumes and body weights were monitored bi-weekly, with a maximum allowable tumor volume of 1,500 mm³. Conditional survival criteria were established based on a maximum tumor diameter of 1.5 cm or the onset of morbidity, indicated by a body weight loss exceeding 15%.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the variables studied, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that variable $X$ positively influences variable $Y$, with a correlation coefficient of $r = 0.85$, suggesting a strong linear relationship.
Additionally, the analysis reveals that the intervention applied in the study led to a measurable improvement in outcomes, as evidenced by a p-value of less than 0.01. This indicates that the observed effects are statistically significant and unlikely to be due to chance. Overall, the findings contribute valuable insights into the dynamics of the studied phenomena, supporting the initial hypotheses and providing a foundation for further research in this area.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the efficacy of IAG933, a novel YAP-TEAD protein-protein interaction inhibitor, in rapidly inhibiting TEAD activity and its potential as a therapeutic agent in mesothelioma and other cancers with Hippo pathway alterations. Coimmunoprecipitation studies confirmed the disruption of the YAP/TAZ-TEAD interaction by IAG933 and its analog YTP-75, leading to significant transcriptional inhibition of TEAD target genes such as CCN1, ANKRD1, and CCN2, with half-maximal inhibitory concentrations (IC50) ranging from 11 to 26 nM. The treatment resulted in potent antiproliferative effects across various Hippo-dependent cell lines, particularly in mesothelioma, demonstrating a more rapid and profound reduction in cell viability compared to allosteric TEAD inhibitors.
Furthermore, IAG933 exhibited selective modulation of TEAD activity, effectively evicting YAP from chromatin and leading to significant epigenomic changes, including decreased enhancer activity and transcriptional outputs at TEAD target sites. In vivo studies in mouse and rat xenograft models demonstrated dose-dependent antitumor efficacy, with IAG933 achieving complete tumor regression at tolerated doses. The compound’s ability to enhance the efficacy of receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors and its potential in combination therapies for KRAS and BRAF mutant cancers were also emphasized, suggesting that IAG933 could serve as a valuable addition to existing treatment regimens for various malignancies.