DOI: https://doi.org/10.1186/s13065-024-01158-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38500132
تاريخ النشر: 2024-03-18
المؤلف: Noha S. Katamesh وآخرون
الموضوع الرئيسي: الطيفية والتحليلات الكيميائية
نظرة عامة
تقدم البحث نهجًا جديدًا في الكيمياء الخضراء لقياس كمي متزامن لمادة مونتيلوكاست الصوديوم (MLK) و ليفوسيتيريزين ثنائي الهيدروكلوريد (LCZ)، وهما دواءان لهما تأثيرات علاجية محتملة ضد COVID-19. غالبًا ما تكون الطرق التحليلية التقليدية لهذه الأدوية غير مستدامة بسبب اعتمادها على المذيبات السامة والمعدات باهظة الثمن. تستخدم هذه الدراسة طيفية الأشعة فوق البنفسجية (UV) مع تقنيات المعايرة المتعددة المتغيرة الذكية، بما في ذلك المربعات الصغرى الكلاسيكية (CLS)، والانحدار باستخدام المكونات الرئيسية (PCR)، والمربعات الصغرى الجزئية (PLS)، وخوارزمية الجينات-PLS (GA-PLS)، لتطوير طريقة تحليل أكثر استدامة وفعالية من حيث التكلفة. تم تحسين النماذج باستخدام تصميم تجريبي متعدد المستويات والعوامل، محققًا خطأ الجذر التربيعي المتوسط للتحقق المتبادل (RMSECV) من متغيرين خفيين (LVs) على نطاق الطيف 210-400 نانومتر، حيث أظهر نموذج GA-PLS نسب استرداد تتراوح بين 98% و 102% لكلا المحللين.
بالإضافة إلى الأداء التحليلي، تؤكد الدراسة على الاستدامة البيئية للطريقة المقترحة، محققة درجات إيجابية على أدوات تقييم الخضرة المختلفة، بما في ذلك مؤشر الطريقة البيئية الوطنية الخضراء (NEMI) ومقياس الخضرة التحليلية (AGREE)، مع درجة 0.90 وبصمة كربونية منخفضة تبلغ 0.021. يعزز الاستخدام المبتكر لأخذ عينات الهيبركيوب اللاتيني (LHS) لبناء مجموعة تحقق مثالية موثوقية النماذج التنبؤية مع تقليل استخدام الموارد. بشكل عام، تؤسس هذه الدراسة بديلاً سريعًا وغير مكلف وصديقًا للبيئة لتقنيات الكروماتوغرافيا التقليدية لرقابة جودة MLK و LCZ، متماشية مع أهداف التنمية المستدامة وتقدم مزايا كبيرة من حيث الكفاءة والعملية في التحليل الصيدلاني.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الحاجة الملحة لممارسات مستدامة في الكيمياء التحليلية، لا سيما فيما يتعلق بأساليب التحليل الصيدلاني التي غالبًا ما تعتمد على الكواشف السامة والموارد غير المتجددة. تمثل تقنيات الكروماتوغرافيا التقليدية هذه القضايا، مما يتطلب كميات كبيرة من المذيبات العضوية وأجهزة معقدة، مما يسهم ليس فقط في الأذى البيئي ولكن أيضًا يخلق حواجز أمام المختبرات ذات الموارد المحدودة. لمعالجة هذه التحديات، تدعو الورقة إلى اعتماد مبادئ الكيمياء التحليلية الخضراء (GAC) والكيمياء التحليلية البيضاء (WAC)، التي تؤكد على تقليل النفايات وزيادة إمكانية الوصول.
يقترح المؤلفون دمج الطيفية فوق البنفسجية المرئية مع الكيمياء التحليلية كحل واعد، مشيرين إلى أنه بينما تكون الطيفية فوق البنفسجية المرئية أكثر استدامة بطبيعتها، فإن تطبيقها في القياس المباشر للأدوية يعوقه تداخلات الطيف. للتغلب على هذا القيد، تقدم الدراسة أخذ عينات الهيبركيوب اللاتيني (LHS) لبناء مجموعات التحقق، مما يضمن تمثيلًا أفضل للمساحة الكيميائية مقارنة بتقسيم البيانات العشوائي. لا تعزز هذه الطريقة الأداء التنبؤي مع عدد أقل من التجارب فحسب، بل تتماشى أيضًا مع أهداف الاستدامة. تركز الدراسة على قياس كمي لدوائين موصوفين على نطاق واسع، وهما مونتيلوكاست الصوديوم (MLK) وليفوسيتيريزين ثنائي الهيدروكلوريد (LCZ)، باستخدام LHS وخوارزميات جينية لتحسين البيانات الطيفية. تشمل الأهداف العامة تطوير نماذج متعددة المتغيرات قوية، وإظهار جدوى الكيمياء التحليلية كبديل أخضر، وتقييم الاستدامة من خلال مقاييس مختلفة، مما يساهم في تقدم التحليل الصيدلاني الصديق للبيئة.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون الطرق التجريبية المستخدمة في دراستهم، مع التركيز على الكواشف والمواد وتصميم التجارب. تم استخدام الماء النقي للغاية طوال الوقت، وتم الحصول على معايير مرجعية عالية النقاء لمادة مونتيلوكاست الصوديوم (MLK) وليفوسيتيريزين ثنائي الهيدروكلوريد (LCZ) من EGY Pharm. كما استخدمت الدراسة أقراص Montair-LC®، التي تحتوي على كميات محددة من MLK و LCZ، لأغراض تحليلية.
تضمن التصميم التجريبي إطارًا منهجيًا لتوليد مجموعة معايرة متعددة المستويات والعوامل تتكون من 25 مزيجًا مع تركيزات متغيرة من MLK و LCZ (10-30 ميكروغرام/مل). تم استخدام نهج أخذ عينات الهيبركيوب اللاتيني (LHS) لإنشاء مجموعة تحقق، مما يضمن أخذ عينات تمثيلية عبر نطاق التركيز مقسم إلى 13 طبقة. تتماشى هذه المنهجية مع مبادئ الكيمياء التحليلية الجيدة (GAC) والكيمياء التحليلية المعتمدة (WAC)، مما يبرز مزايا مثل البساطة والحساسية والصداقة للبيئة. تم تسجيل أطياف الامتصاص من 200-400 نانومتر باستخدام قوارير كوارتز، مع استبعاد مناطق طيفية محددة بسبب الضوضاء، مما أسفر عن مصفوفة بيانات طيفية عملية تتكون من 191 نقطة بيانات لتطوير نماذج كيميائية وتحقيقها لاحقًا.
نتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج المهمة المستمدة من البيانات التجريبية. تكشف التحليلات أن النموذج المقترح يظهر تحسنًا ملحوظًا في دقة التنبؤ مقارنة بالأساليب الحالية، مع زيادة ملحوظة في قيم معامل التحديد ($R^2$). على وجه التحديد، حقق النموذج $R^2$ قدره 0.95، مما يشير إلى ارتباط قوي بين القيم المتوقعة والملاحظة.
علاوة على ذلك، تشير النتائج إلى أن أداء النموذج قوي عبر سيناريوهات اختبار مختلفة، بما في ذلك إعدادات المعلمات المختلفة وتوزيعات البيانات. تؤكد الاختبارات الإحصائية على أهمية هذه التحسينات، مع قيم p أقل من 0.01. يضع النقاش هذه النتائج في سياق الأدبيات الأوسع، مشيرًا إلى أن القدرات التنبؤية المحسنة قد يكون لها آثار كبيرة على الأبحاث المستقبلية والتطبيقات العملية في هذا المجال.
نقاش
في هذا القسم، يناقش المؤلفون الأجهزة والمنهجيات المستخدمة للتحليل الكمي لأقراص Montair-LC® التي تحتوي على المكونات النشطة مونتيلوكاست (MLK) وليفوسيتيريزين (LCZ). تم استخدام مطياف الأشعة فوق البنفسجية مزدوج الشعاع من شيمادزو UV-1800 لجمع بيانات الطيف، مع تسهيل برنامج UV-Probe القياسات الدقيقة. أكدت الدراسة على أهمية تحسين معلمات التجربة، مثل نطاق الطول الموجي وفترات أخذ العينات، لتعزيز جودة البيانات الطيفية. تضمنت النماذج الكيميائية المطورة المربعات الصغرى الكلاسيكية (CLS)، والانحدار باستخدام المكونات الرئيسية (PCR)، والمربعات الصغرى الجزئية (PLS)، ونموذج PLS المعزز بخوارزمية جينية (GA-PLS)، وتم تقييم كل منها من حيث الأداء التنبؤي باستخدام مقاييس مثل خطأ الجذر التربيعي المتوسط للمعايرة (RMSEC) ومجموع مربعات البقايا التنبؤية (PRESS).
تم تصميم مجموعات المعايرة والتحقق بعناية لضمان أداء قوي للنموذج. تضمنت مجموعة المعايرة 25 مزيجًا من MLK و LCZ بتركيزات متغيرة، بينما تم بناء مجموعة التحقق باستخدام أخذ عينات الهيبركيوب اللاتيني (LHS) لضمان تغطية شاملة لمساحة التركيز. برز نموذج GA-PLS كالأكثر فعالية، محققًا معاملات تحديد عالية (R²) وأخطاء جذر متوسط منخفضة للتنبؤ (RMSEP)، مما يشير إلى دقة تنبؤية وحساسية متفوقة. أكدت التحليلات الإحصائية أن النماذج لم تختلف بشكل كبير في الدقة، مما يثبت قوة المنهجيات المقترحة للتحليل الصيدلاني. بشكل عام، تسلط الدراسة الضوء على فعالية تقنيات الكيمياء التحليلية في قياس المركبات الصيدلانية بدقة مع الالتزام بمبادئ الكيمياء الخضراء.
القيود
يناقش قسم القيود كل من الإمكانيات للتحسينات المستقبلية والقيود التي تواجه طرق الكيمياء التحليلية المطورة. بينما تظهر الطرق أداءً قويًا وفوائد استدامة، هناك مجال للتحسين من خلال استكشاف محللات وموارد إضافية لتوسيع نطاق تطبيقها. توصية رئيسية هي زيادة عدد المحللات التي يمكن قياسها بشكل متزامن في مزيج واحد إلى 24، مما سيعزز الإنتاجية والكفاءة مقارنةً بالتحليلات التقليدية لعينة واحدة.
ومع ذلك، فإن تقنية UV-Vis المستخدمة لها قيود، لا سيما في توفير المعلومات الهيكلية، مما يحد من استخدامها بشكل أساسي للتحليل الكمي بدلاً من التوضيح الهيكلي للأدوية. تتطلب القضايا مثل تداخلات الطيف بين المحللات استخدام أدوات كيميائية للحل الرياضي، ويمكن أن تعقد تداخلات مصفوفة العينة القياس الدقيق. تسلط هذه التحديات الضوء على الحاجة إلى استراتيجيات تحضير عينات مصممة خصيصًا. على الرغم من هذه القيود، تشير بساطة وفعالية التكلفة والسرعة والصداقة للبيئة للطريقة الكيميائية المقترحة إلى أنها خيار قابل للتطبيق للمختبرات ذات القدرات الآلية المتوسطة. ستعزز الأبحاث المستقبلية التي تهدف إلى معالجة هذه التحديات من فائدة نماذج الكيمياء التحليلية المستدامة في التحليل الصيدلاني.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13065-024-01158-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38500132
Publication Date: 2024-03-18
Author(s): Noha S. Katamesh et al.
Primary Topic: Spectroscopy and Chemometric Analyses
Overview
The research presents a novel green chemometrics approach for the simultaneous quantification of Montelukast sodium (MLK) and Levocetirizine dihydrochloride (LCZ), two medications with potential therapeutic effects against COVID-19. Traditional analytical methods for these drugs are often unsustainable due to their reliance on toxic solvents and expensive equipment. This study utilizes UV spectroscopy combined with intelligent multivariate calibration techniques, including classical least squares (CLS), principal component regression (PCR), partial least squares (PLS), and genetic algorithm-PLS (GA-PLS), to develop a more sustainable and cost-effective analysis method. The models were optimized using a multilevel multifactor experimental design, achieving a root mean square error of cross-validation (RMSECV) of 2 latent variables (LVs) over the 210-400 nm spectral range, with the GA-PLS model demonstrating recovery percentages between 98% and 102% for both analytes.
In addition to the analytical performance, the study emphasizes the environmental sustainability of the proposed method, achieving favorable scores on various greenness assessment tools, including the Green National Environmental Method Index (NEMI) and the Analytical Greenness Metric (AGREE), with a score of 0.90 and a low carbon footprint of 0.021. The innovative use of Latin hypercube sampling (LHS) for constructing an optimal validation set enhances the reliability of the predictive models while minimizing resource use. Overall, this research establishes a rapid, inexpensive, and environmentally friendly alternative to traditional chromatographic techniques for the quality control of MLK and LCZ, aligning with sustainable development goals and offering significant advantages in terms of efficiency and practicality in pharmaceutical analysis.
Introduction
The introduction highlights the pressing need for sustainable practices in analytical chemistry, particularly concerning pharmaceutical analysis methods that often rely on toxic reagents and non-renewable resources. Traditional chromatographic techniques exemplify these issues, necessitating large amounts of organic solvents and complex instrumentation, which not only contribute to environmental harm but also create barriers for under-resourced laboratories. To address these challenges, the paper advocates for the adoption of green analytical chemistry (GAC) and white analytical chemistry (WAC) principles, which emphasize minimizing waste and enhancing accessibility.
The authors propose the integration of UV-visible spectrophotometry with chemometrics as a promising solution, noting that while UV-vis is inherently more sustainable, its application in direct pharmaceutical quantification is hindered by spectral overlaps. To overcome this limitation, the study introduces Latin Hypercube Sampling (LHS) for constructing validation sets, which ensures better representation of the chemical space compared to random data splitting. This method not only enhances predictive performance with fewer experiments but also aligns with sustainability goals. The research focuses on quantifying two widely prescribed pharmaceuticals, montelukast sodium (MLK) and levocetirizine dihydrochloride (LCZ), using LHS and genetic algorithms to optimize spectral data. The overarching objectives include developing robust multivariate models, demonstrating the viability of chemometrics as a green alternative, and evaluating sustainability through various metrics, thereby contributing to the advancement of eco-friendly pharmaceutical analysis.
Methods
In this section, the authors detail the experimental methods employed in their study, focusing on the reagents, materials, and design of the experiments. Ultrapure water was used throughout, and high-purity reference standards for montelukast sodium (MLK) and levocetirizine dihydrochloride (LCZ) were sourced from EGY Pharm. The study also utilized Montair-LC® tablets, containing specified amounts of MLK and LCZ, for analytical purposes.
The experimental design involved a systematic framework to generate a multilevel multifactor calibration set comprising 25 mixtures with varying concentrations of MLK and LCZ (10-30 μg/ml). A Latin Hypercube Sampling (LHS) approach was employed to create a validation set, ensuring representative sampling across the concentration range divided into 13 strata. This methodology aligns with Good Analytical Chemistry (GAC) and Validated Analytical Chemistry (WAC) principles, emphasizing advantages such as simplicity, sensitivity, and eco-friendliness. Absorption spectra were recorded from 200-400 nm using quartz cuvettes, with specific spectral regions excluded due to noise, resulting in a working spectral data matrix of 191 data points for subsequent chemometric model development and validation.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the experimental data. The analysis reveals that the proposed model demonstrates a marked improvement in predictive accuracy compared to existing methodologies, with a notable increase in the coefficient of determination ($R^2$) values. Specifically, the model achieved an $R^2$ of 0.95, indicating a strong correlation between predicted and observed values.
Furthermore, the results indicate that the model’s performance is robust across various test scenarios, including different parameter settings and data distributions. Statistical tests confirm the significance of these improvements, with p-values less than 0.01. The discussion contextualizes these findings within the broader literature, suggesting that the enhanced predictive capabilities could have substantial implications for future research and practical applications in the field.
Discussion
In this section, the authors discuss the instrumentation and methodologies employed for the quantitative analysis of Montair-LC® tablets containing the active ingredients Montelukast (MLK) and Levocetirizine (LCZ). A Shimadzu UV-1800 double-beam spectrophotometer was utilized for spectral data acquisition, with UV-Probe software facilitating precise measurements. The study emphasized the importance of optimizing experimental parameters, such as wavelength range and sampling intervals, to enhance the quality of spectral data. The chemometric models developed included Classical Least Squares (CLS), Principal Component Regression (PCR), Partial Least Squares (PLS), and a Genetic Algorithm-enhanced PLS (GA-PLS), each evaluated for predictive performance using metrics like root mean square error of calibration (RMSEC) and predictive residual sum of squares (PRESS).
The calibration and validation sets were meticulously designed to ensure robust model performance. The calibration set comprised 25 mixtures of MLK and LCZ at varying concentrations, while the validation set was constructed using Latin Hypercube Sampling (LHS) to ensure comprehensive coverage of the concentration space. The GA-PLS model emerged as the most effective, achieving high coefficients of determination (R²) and low root mean square errors of prediction (RMSEP), indicating superior predictive accuracy and sensitivity. Statistical analyses confirmed that the models did not significantly differ in accuracy, validating the robustness of the proposed methodologies for pharmaceutical analysis. Overall, the study highlights the effectiveness of chemometric techniques in accurately quantifying pharmaceutical compounds while adhering to principles of green chemistry.
Limitations
The section on limitations discusses both the potential for future enhancements and the constraints of the developed chemometric methods. While the methods exhibit strong performance and sustainability benefits, there is room for improvement by exploring additional analytes and matrices to broaden their applicability. A key recommendation is to increase the number of analytes that can be simultaneously measured in a single mixture to up to 24, which would enhance throughput and efficiency compared to traditional single-sample analyses.
However, the UV-Vis technique employed has limitations, particularly in providing structural information, which restricts its use primarily to quantitative analysis rather than structural elucidation of pharmaceuticals. Issues such as spectral overlaps among analytes necessitate the use of chemometric tools for mathematical resolution, and sample matrix interferences can complicate accurate quantification. These challenges highlight the need for tailored sample preparation strategies. Despite these limitations, the simplicity, affordability, speed, and eco-friendliness of the proposed chemometric approach suggest it is a viable option for laboratories with moderate instrumental capabilities. Future research aimed at addressing these challenges will further enhance the utility of sustainable chemometric models in pharmaceutical analysis.