DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56625-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40087274
تاريخ النشر: 2025-03-14
المؤلف: Jiajun Qiu وآخرون
الموضوع الرئيسي: تعلم الآلة في الرعاية الصحية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على الطب الدقيق، مع التأكيد على هدفه في تقديم علاجات مخصصة للمرضى بناءً على تحديد دقيق للمجموعات الفرعية السريرية ذات الصلة. لقد فتح ظهور السجلات الصحية الإلكترونية على نطاق واسع (EHR) آفاقًا للذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة لتحليل هذه البيانات المعقدة، مما يسهل اكتشاف أنواع جديدة من الأمراض. ومع ذلك، فإن المنهجيات الحالية تركز بشكل أساسي على التجميع وتحليل مخاطر الأحداث بشكل منفصل، مما يؤدي إلى مجموعات فرعية تظهر تباينًا كبيرًا في كل من مخاطر الأحداث والآليات الجزيئية الأساسية.
تسلط الأبحاث الضوء على قيود الأساليب الحالية وتقترح الحاجة إلى طرق متكاملة تأخذ في الاعتبار كل من أنواع الأمراض والأحداث المرتبطة بالمخاطر في وقت واحد. هذه التكامل أمر حاسم لتعزيز دقة تصنيف المرضى في الإعدادات السريرية. كما تشير القسم إلى أن النتائج المقدمة هي جزء من مسودة مسبقة ولم تخضع لمراجعة الأقران، مما يحذر من استخدامها في الممارسة السريرية في هذه المرحلة.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الانتقال الكبير في الرعاية الصحية نحو رقمنة معلومات المرضى، حيث أصبحت السجلات الصحية الإلكترونية (EHRs) شائعة، محققة معدلات اعتماد تزيد عن 84% في الولايات المتحدة و94% في المملكة المتحدة بحلول عام 2018. تجمع السجلات الصحية الإلكترونية بيانات شاملة عن المرضى من مصادر متنوعة، مما يسهل الأبحاث المتقدمة في الرعاية الصحية، لا سيما في نمذجة مخاطر الأمراض وتقدمها. ومع ذلك، فإن تعقيد بيانات السجلات الصحية الإلكترونية يتطلب خوارزميات متطورة، حيث يظهر الذكاء الاصطناعي (AI) وتعلم الآلة (ML) كأدوات قوية لكشف الأنماط داخل هذه البيانات. تركز الورقة على تطبيق أساليب AI/ML لتجميع المرضى في سياق أحداث المخاطر المرتبطة بالأمراض، وهو أمر حاسم للطب الدقيق.
يناقش المؤلفون قيود الأساليب الحالية لتجميع المرضى ونمذجة المخاطر، مؤكدين على الحاجة إلى التكامل لتعزيز تحديد أنواع الأمراض الجديدة. حاولت الأساليب السابقة، مثل التجميع شبه المراقب (SSC) وآلات البقاء العميقة (DSM)، دمج التجميع مع تحليل البقاء لكنها لم تعالج بالكامل الجوانب الطولية لبيانات المرضى. شكل إدخال التجميع العميق المتغير (VaDeSC) تقدمًا كبيرًا من خلال دمج التجميع مع نمذجة المخاطر؛ ومع ذلك، لا يزال يفتقر إلى منظور طولي. لمعالجة هذه الفجوة، يقترح المؤلفون طريقة جديدة، TransVarSur (نمذجة البقاء المتغيرة بالتحويل)، التي تستخدم بنية تحويلية للتشفير الذاتي لتحليل بيانات البقاء الطولية. تهدف هذه الطريقة إلى التقاط التفاعلات بين مسارات الأمراض وأوقات البقاء، مما يسهل في النهاية اكتشاف مجموعات فرعية من المرضى ذات الصلة سريريًا.
الطرق
في قسم الطرق من الورقة البحثية، يتحقق المؤلفون من أداء نموذجهم، TransVarSur، مقابل طرق أساسية مختلفة باستخدام كل من مجموعات البيانات المحاكية والواقعية. يستخدمون مقاييس مثل الدقة المتوازنة (ACC)، المعلومات المتبادلة العادية (NMI)، مؤشر راند المعدل (ARI)، ومؤشر التوافق (CI) لتقييم التجميع وتوقعات الوقت حتى الحدث. تشير النتائج إلى أن TransVarSur يتفوق بشكل كبير على جميع الطرق الأخرى في استرجاع مجموعات الحقيقة الأساسية من بيانات المعايير، محققًا ACC قدره $0.64 \pm 0.04$، وNMI قدره $0.72 \pm 0.04$، وARI قدره $0.66 \pm 0.07$. تظهر الطريقة التالية الأفضل، VaDeSC، مقاييس أداء أقل، مما يبرز مزايا بنية TransVarSur المعتمدة على التحويل في نمذجة بيانات السجلات الصحية الإلكترونية (EHR) الطولية.
تظهر مزيد من التحقق على مجموعة بيانات واقعية من بنك البيانات البريطاني، تميز بين مرضى السكري من النوع 1 والنوع 2، اتجاهات مماثلة، حيث حقق TransVarSur منطقة تحت المنحنى (AUC) قدرها $0.80 \pm 0.01$ وARI قدره $0.22 \pm 0.04$. يظل أداء النموذج قويًا حتى عند استبعاد أوقات البقاء، على الرغم من أنه يعمل بشكل أفضل عند تضمين هذه الأوقات. كما يوضح المؤلفون منهجيتهم لمقارنة TransVarSur مع المعايير المعتمدة، بما في ذلك تحسين المعلمات الفائقة من خلال التحقق المتقاطع 5 مرات واستخدام ميزات TF-IDF المعتمدة على ICD10 لبيانات الإدخال. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية TransVarSur في كل من مهام التجميع وتوقع المخاطر، لا سيما في سياق البيانات الطولية المعقدة.
النتائج
يصف قسم النتائج بنية ووظيفة نموذج TransVarSur المقترح، الذي يستخدم مشفرًا متغيرًا قائمًا على التحويل (VAE) لتحليل تسلسلات السجلات الصحية الإلكترونية (EHR) لنمذجة البقاء. يبدأ النموذج بحساب تمثيل لتسلسل تشخيص المريض، الذي يتم معالجته من خلال عدة كتل تحويلية لتوليد تمثيل كامن \( Z \). يتم تنظيم هذا التمثيل نحو توزيع مختلط غاوسي عبر مصطلح متغير في دالة الخسارة. يتم استخدام المتغير الكامن \( Z \) لتوقع نتائج الوقت حتى الحدث ويستخدم أيضًا في فك تشفير التحويل لإعادة بناء تسلسل السجلات الصحية الإلكترونية للمريض، مع أوزان مشتركة بين المشفر وفك التشفير.
يتضمن النموذج مزيجًا من توزيعات ويبل لنمذجة نتائج البقاء، مع تحسين معلمات كل من التوزيع المختلط الغاوسي وتوزيعات ويبل بشكل مشترك مع تسلسلات السجلات الصحية الإلكترونية وبيانات البقاء. تمثل طبقة الإدخال لكل تشخيص باستخدام مزيج من ستة تمثيلات مميزة، بما في ذلك ثلاثة لرمز ICD10 (فئة فرعية، فئة، وكتلة)، بالإضافة إلى تمثيلات للعمر، النوع، والموقع. تلتقط هذه البنية متعددة المستويات للتمثيل الطبيعة الهرمية لرموز ICD10 وتعزز قدرة النموذج على فهم العلاقات الزمنية والسياق المكاني داخل تسلسلات السجلات الصحية الإلكترونية. يتم تقديم مزيد من التفاصيل حول بنية النموذج ودالة الخسارة في قسم الطرق.
المناقشة
تؤكد قسم المناقشة في الورقة على دور السجلات الصحية الإلكترونية (EHRs) في تعزيز الطب الدقيق من خلال تمكين تحديد مجموعات فرعية جديدة من المرضى عبر التجميع. يقدم المؤلفون TransVarSur، وهو نموذج احتمالي عميق مصمم لتجميع بيانات الوقت حتى الحدث الطولية من السجلات الصحية الإلكترونية. يلتقط هذا النموذج بشكل فعال التفاعلات الإحصائية بين تاريخ مرض المريض ووقت البقاء، مما يسمح بتحديد مجموعات فرعية ذات صلة سريريًا قد يتم تجاهلها بواسطة طرق التجميع التقليدية المعتمدة على المخاطر. أظهرت تجارب التحقق أن TransVarSur تفوق على الأساليب الأساسية في كل من توقع المخاطر ودقة التجميع، لا سيما في تطبيق واقعي يتضمن مرضى داء كرون.
يقترح المؤلفون عدة مجالات للبحث المستقبلي لتعزيز قدرات TransVarSur، بما في ذلك دمج آليات الانتباه لتحسين القابلية للتفسير، وتمثيلات أكثر تعقيدًا للمفاهيم الطبية باستخدام أنطولوجيا ICD10، ودمج بيانات إضافية مثل اختبارات المختبر والبيانات الجينومية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن TransVarSur هو أداة واعدة لكشف العلاقات المعقدة في بيانات السجلات الصحية الإلكترونية، مما يدعم تطوير نهج علاجية مخصصة في الطب الدقيق.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56625-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40087274
Publication Date: 2025-03-14
Author(s): Jiajun Qiu et al.
Primary Topic: Machine Learning in Healthcare
Overview
The section provides an overview of precision medicine, emphasizing its goal of delivering tailored treatments to patients based on accurate identification of clinically relevant subgroups. The advent of large-scale electronic health records (EHR) has opened avenues for artificial intelligence and machine learning to analyze these complex datasets, facilitating the discovery of novel disease subtypes. However, the current methodologies have primarily focused on clustering and event risk analysis in isolation, leading to subgroups that exhibit significant heterogeneity in both event risk and underlying molecular mechanisms.
The research highlights the limitations of existing approaches and suggests a need for integrated methods that consider both disease subtypes and associated risk events simultaneously. This integration is crucial for enhancing the precision of patient stratification in clinical settings. The section also notes that the findings presented are part of a preprint and have not undergone peer review, cautioning against their use in clinical practice at this stage.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significant transition in healthcare towards the digitization of patient information, with electronic health records (EHRs) becoming prevalent, achieving adoption rates of over 84% in the US and 94% in the UK by 2018. EHRs compile extensive patient data from various sources, which facilitates advanced healthcare research, particularly in modeling disease risk and progression. However, the complexity of EHR data necessitates sophisticated algorithms, with artificial intelligence (AI) and machine learning (ML) emerging as powerful tools for uncovering patterns within these datasets. The paper focuses on the application of AI/ML methods for patient clustering in the context of disease-associated risk events, which is crucial for precision medicine.
The authors discuss the limitations of existing approaches to patient clustering and risk modeling, emphasizing the need for integration to enhance the identification of novel disease subtypes. Previous methods, such as Semi-Supervised Clustering (SSC) and Deep Survival Machines (DSM), have attempted to combine clustering with survival analysis but have not fully addressed the longitudinal aspects of patient data. The introduction of Variational deep survival clustering (VaDeSC) marked a significant advancement by integrating clustering with risk modeling; however, it still lacked a longitudinal perspective. To address this gap, the authors propose a novel method, TransVarSur (Transformer Variational Survival modeling), which utilizes an autoencoding transformer architecture to analyze longitudinal survival data. This method aims to capture the interactions between disease trajectories and survival times, ultimately facilitating the discovery of clinically relevant patient subgroups.
Methods
In the Methods section of the research paper, the authors validate the performance of their model, TransVarSur, against various baseline methods using both simulated and real-world datasets. They employ metrics such as balanced accuracy (ACC), normalized mutual information (NMI), adjusted Rand index (ARI), and concordance index (CI) to evaluate clustering and time-to-event predictions. The results indicate that TransVarSur significantly outperforms all other methods in retrieving ground truth clusters from the benchmark data, achieving an ACC of $0.64 \pm 0.04$, NMI of $0.72 \pm 0.04$, and ARI of $0.66 \pm 0.07$. The next best method, VaDeSC, shows lower performance metrics, highlighting the advantages of TransVarSur’s transformer-based architecture for modeling longitudinal electronic health record (EHR) data.
Further validation on a real-world dataset from the UK Biobank, distinguishing between type 1 and type 2 diabetes patients, reveals similar trends, with TransVarSur achieving an area under the curve (AUC) of $0.80 \pm 0.01$ and ARI of $0.22 \pm 0.04$. The model’s performance remains robust even when survival times are excluded, although it performs better when these times are included. The authors also detail their methodology for comparing TransVarSur with established baselines, including hyperparameter optimization through 5-fold cross-validation and the use of ICD10-based TF-IDF features for input data. Overall, the findings underscore the effectiveness of TransVarSur in both clustering and risk prediction tasks, particularly in the context of complex longitudinal data.
Results
The results section describes the architecture and functionality of the proposed TransVarSur model, which utilizes a transformer-based variational autoencoder (VAE) to analyze electronic health record (EHR) sequences for survival modeling. The model begins by computing an embedding for a patient’s diagnosis sequence, which is processed through multiple transformer blocks to generate a latent representation \( Z \). This representation is regularized towards a Gaussian mixture distribution via a variational term in the loss function. The latent variable \( Z \) is employed to predict time-to-event outcomes and is also utilized in the transformer decoder to reconstruct the patient’s EHR sequence, with shared weights between the encoder and decoder.
The model incorporates a mixture of Weibull distributions to model survival outcomes, optimizing the parameters of both the Gaussian mixture and Weibull distributions jointly with the EHR sequences and survival data. The input embedding layer represents each diagnosis using a combination of six distinct embeddings, including three for the ICD10 code (subcategory, category, and block), as well as embeddings for age, type, and position. This multi-level embedding structure captures the hierarchical nature of ICD10 codes and enhances the model’s ability to understand temporal relationships and positional context within the EHR sequences. Further details regarding the model architecture and loss function are provided in the Methods section.
Discussion
The discussion section of the paper emphasizes the role of electronic health records (EHRs) in advancing precision medicine by enabling the identification of novel patient subgroups through clustering. The authors introduce TransVarSur, a deep probabilistic model designed to cluster longitudinal time-to-event data from EHRs. This model effectively captures the statistical interactions between a patient’s disease history and survival time, allowing for the identification of clinically relevant subgroups that may be overlooked by traditional risk-driven clustering methods. Validation experiments demonstrated that TransVarSur outperformed baseline methods in both risk prediction and clustering accuracy, particularly in a real-world application involving Crohn’s disease patients.
The authors suggest several avenues for future research to enhance TransVarSur’s capabilities, including the integration of attention mechanisms for improved interpretability, more sophisticated representations of medical concepts using the ICD10 ontology, and the incorporation of additional data modalities such as lab tests and genomic data. Overall, the findings indicate that TransVarSur is a promising tool for uncovering complex relationships in EHR data, thereby supporting the development of personalized therapeutic approaches in precision medicine.