DOI: https://doi.org/10.22540/jmni-26-115
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41764759
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: David Pomarino وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الجينوم والأمراض النادرة
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة الخصائص السريرية والجينية للأطفال الذين يعانون من المشي على أصابع القدم المستمر (TW)، مع التركيز بشكل خاص على أولئك الذين يحملون متغيرات في جين PYGM. شملت الأبحاث تحليلًا مقطعيًا استعاديًا لـ 72 طفلًا تم تشخيصهم بـ TW مجهول السبب، باستخدام بروتوكول سريري موحد ولوحة تسلسل جيني عصبي عضلي مكونة من 49 جينًا. تم تصنيف المتغيرات وفقًا لإرشادات ACMG/AMP، مما كشف أن جميع الحالات أظهرت مشي على أصابع القدم ثنائي الجانب، حيث أظهر 80.5% قيودًا شديدة في انثناء القدم (≤ 5°) و93% قدمًا مقوسة. أفاد حوالي ثلث المشاركين بأعراض عضلية مثل الألم، والتعب، أو التشنجات، مع تجربة حاملي المتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة (VUS) أعراضًا أخف قليلاً مقارنةً بأولئك الذين لديهم متغيرات مرضية أو محتملة المرضية.
تشير النتائج إلى أن 12.5% من الأطفال يمكنهم أداء المشي على الكعب، وأفاد 56.9% بصعوبات في الكلام. بينما لا تثبت الدراسة السببية، إلا أنها تقترح أن المتغيرات الهجينة لجين PYGM قد تكون مرتبطة بظواهر عصبية عضلية دقيقة لدى الأطفال الذين يعانون من TW المستمر. يوصي المؤلفون بالنظر في الاختبارات الجينية للحالات الأساسية العصبية العضلية أو الأيضية في حالات TW المستمر، خاصة عندما تشير الميزات السريرية إلى مثل هذه الاحتمالات.
مقدمة
تناقش المقدمة المشي على أصابع القدم، وهو اضطراب في المشي يتميز بغياب ضرب الكعب وعدم الاتصال الكامل بالقدم، ويلاحظ عادةً في الأطفال دون سن عامين. بينما يكون غالبًا مرحلة تطورية، فإن المشي على أصابع القدم المستمر بعد سن الثلاث سنوات، دون أسباب عصبية أو عظمية أو نفسية قابلة للتحديد، يصنف على أنه مجهول السبب. يعاني حوالي 5% من الأطفال من هذه الحالة، والتي قد تكون لها جذور جينية دقيقة على الرغم من تصنيفها كمجهولة السبب. حددت الأبحاث الجينية الحديثة ما يصل إلى 49 جينًا قد تكون مرتبطة بالمشي على أصابع القدم، بما في ذلك جين PYGM، الذي يشفر المايوفوسفوريلاز ويرتبط بمرض مكاردل، وهو اضطراب في تخزين الجليكوجين.
تسلط الورقة الضوء على أن حاملي الطفرات الهجينة لجين PYGM قد يظهرون أعراضًا خفيفة، مما يعقد التشخيص، خاصةً في الأطفال. يتم التأكيد على التحديات في تشخيص مرض مكاردل، الذي يتميز بأعراض غير محددة مثل عدم تحمل التمارين وآلام العضلات، حيث أن الطرق التشخيصية الغازية غالبًا ما تكون غير عملية. تهدف هذه الدراسة إلى توثيق النتائج السريرية والجينية في 72 طفلًا يعانون من المشي على أصابع القدم المستمر الذين يحملون متغيرات هجينة لجين PYGM، ساعية لاستكشاف العلاقات المحتملة بين النمط الجيني والنمط الظاهري بطريقة وصفية.
الطرق
استخدمت الدراسة تصميمًا استعاديًا ملاحظًا على مدار أربع سنوات لاستكشاف العوامل الجينية المرتبطة بالمشي على أصابع القدم مجهول السبب في الأطفال. تم إحالة المشاركين من قبل أطباء الأطفال لتقييم المشي، مع الالتزام بإرشادات STROBE للدراسات الملاحظة. كانت معايير الإدراج تتطلب أن يظهر الأطفال المشي على أصابع القدم لأكثر من 50% من تنقلهم اليومي، تم تأكيد ذلك من خلال تقارير الأهل أو ملاحظات الأطباء. بالإضافة إلى ذلك، خضع جميع المشاركين لاختبار جيني مستهدف باستخدام لوحة عصبية عضلية مكونة من 49 جينًا تم التحقق من صحتها.
كانت معايير الاستبعاد صارمة، حيث تم استبعاد الأطفال الذين تم تشخيصهم بحالات عصبية أو عظمية أو تطورية يمكن أن تفسر المشي على أصابع القدم، مثل الشلل الدماغي أو اضطراب طيف التوحد. كانت التشوهات العظمية الكبيرة، والاضطرابات الجينية أو الأيضية المعروفة، وتاريخ من المضاعفات المحيطية أو نتائج الحمل السلبية أيضًا أسبابًا للاستبعاد. تم إخفاء البيانات التي تم جمعها قبل التحليل لضمان السرية والنزاهة في نتائج البحث.
النتائج
تسلط نتائج هذه الدراسة الاستكشافية الضوء على الخصائص السريرية والجينية لـ 72 طفلًا يحملون متغيرات جين PYGM، تم اختيارهم من مجموعة مكونة من 1,300 مريض تم فحصهم. تألفت العينة من 27 فتاة (37.5%) و45 فتى (62.5%)، بمتوسط عمر 6 سنوات، وتم تحديد 33 متغيرًا مميزًا لجين PYGM. تم الإبلاغ عن بدء المشي على أصابع القدم في متوسط عمر 16 شهرًا، حيث أشار 72% من الآباء إلى أن اضطراب المشي كان موجودًا منذ بدء المشي المستقل. من الجدير بالذكر أن جميع المرضى أظهروا مشيًا على أصابع القدم ثنائي الجانب، حيث كان 12.5% فقط قادرين على أداء المشي على الكعب، وأفاد 56.94% بصعوبات في الكلام.
كشفت السيرة العائلية أن 52.8% من الحالات كان لديها أقارب يعانون من المشي على أصابع القدم، في الغالب من الأقارب من الدرجة الأولى، بينما لم يتم ملاحظة أي تاريخ عائلي لأمراض عصبية أو عضلية. أشارت التقييمات السريرية إلى الحفاظ على انثناء القدم ولكن مع قيود ملحوظة في انثناء القدم، حيث أظهر 73.6% من المرضى تقييدًا كاملاً عند 0°. تقدم الدراسة أيضًا بيانات جينية وسريرية مفصلة لكل مريض، مما يبرز الطبيعة المتطورة لتفسير المتغيرات. بالإضافة إلى ذلك، يتم تلخيص انتشار الميزات السريرية المرتبطة عادةً بمرض مكاردل، مثل القدم المقوسة، وآلام العضلات، والتعب، والتشنجات، في الأشكال والجداول المرفقة.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في هذه الدراسة الضوء على الخصائص السريرية والجينية للمشي على أصابع القدم المستمر في حاملي الطفرات الهجينة لجين PYGM، مما يتحدى الفكرة القائلة بأن هؤلاء الحامليين لا تظهر عليهم أعراض. من بين 72 طفلًا تم تحليلهم، تم تحديد 33 متغيرًا مميزًا لجين PYGM، مع انتشار ملحوظ لقدم مقوسة بنسبة 93%، مما يعزز أهميتها كميزة شائعة ولكن غالبًا ما يتم تجاهلها في هذه الفئة السكانية. تم الإبلاغ عن آلام العضلات في 34.7% من الحالات، وهو انخفاض عن النتائج السابقة، بينما تم ملاحظة التعب والتشنجات بشكل أكثر تكرارًا، مما يشير إلى أن الأعراض العضلية الخفيفة قد تكون شائعة بين هؤلاء الأطفال. كما لاحظت الدراسة حدوثًا مرتفعًا في قيود انثناء القدم، مما يشير إلى تفاعل معقد بين المشي على أصابع القدم وحركة الكاحل، مما قد يتطلب تدخلًا سريريًا مبكرًا لمنع المزيد من المضاعفات العضلية الهيكلية.
بالإضافة إلى ذلك، كان هناك تاريخ عائلي للمشي على أصابع القدم في 52.8% من الحالات، مما يشير إلى احتمال وجود عنصر وراثي. يحذر المؤلفون من اتباع نهج “انتظر وانظر” لفترة طويلة، حيث قد يؤدي ذلك إلى مشاكل ثانوية مثل فرط انحناء القطنية وتقلص الكاحل. تؤكد الدراسة على أهمية التعرف المبكر واستراتيجيات الإدارة المخصصة للتخفيف من التكيفات العضلية الهيكلية التقدمية. ستركز الأبحاث المستقبلية على تقييم نتائج العلاج للمشي على أصابع القدم مجهول السبب، مع اهتمام خاص بتحديد ميزات الفحص التنبؤية بناءً على تقديم المشي والتأخيرات التنموية المرتبطة. تؤكد النتائج على الحاجة إلى تقييمات شاملة، بما في ذلك الاختبارات العصبية التنموية الرسمية، لفهم أفضل لتداعيات صعوبات الكلام واللغة في هذه الفئة.
القيود
واجهت الدراسة حول تشخيص مرض مكاردل (GSD-5) في الفئات السكانية للأطفال عدة قيود أثرت على تصميمها ونتائجها. كانت الطبيعة الغامضة لظاهرة “الريح الثانية” في الأطفال الصغار، إلى جانب عدم جدوى الاختبارات الوظيفية القياسية مثل اختبار تمرين الساعد غير الإقفاري، تمثل تحديات كبيرة. بالإضافة إلى ذلك، أدت نسبة الخطأ الأولية العالية في التشخيص التي تبلغ حوالي 90% في GSD-5 إلى تأخيرات في التشخيص، مما زاد من خطر حدوث مضاعفات مثل انحلال العضلات. على الرغم من التأكيد على أن الاختبارات الجينية هي المعيار الذهبي للتشخيص بسبب تحديد أكثر من 179 متغيرًا معروفًا لجين PYGM، استمرت القيود، بما في ذلك عدم جمع مستويات كرياتين كيناز بشكل منهجي وتجنب خزعات العضلات الغازية.
من الناحية المنهجية، كانت طريقة التسلسل الجيني المتقدم (NGS) مقيدة بسبب عدم قدرتها على اكتشاف بعض الشذوذات الجينية، على الرغم من أن لديها حساسية تحليلية عالية للمتغيرات ذات الصلة سريريًا. لم تسمح الطبيعة الاستعادية والوصفية لتصميم الدراسة باستنتاجات سببية، وقيّدت غياب مجموعة التحكم تقييم العلاقات أو المخاطر. علاوة على ذلك، كانت البيانات السريرية تعتمد بشكل أساسي على تقارير الأهل، مما قد يقدم تحيزًا في الذاكرة، وتم إجراء التقييمات مرة واحدة لكل مريض، مما يمنع تقييم موثوقية المقيّمين. بينما ساعدت إخفاء البيانات الجينية في التخفيف من تحيز المراقب، قد يحد الطابع الأحادي للمركز للدراسة من تعميم النتائج على الفئات السكانية الأوسع من الأطفال.
DOI: https://doi.org/10.22540/jmni-26-115
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41764759
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): David Pomarino et al.
Primary Topic: Genomics and Rare Diseases
Overview
This study investigates the clinical and genetic characteristics of children with persistent toe walking (TW), particularly focusing on those carrying variants in the PYGM gene. The research involved a cross-sectional, retrospective analysis of 72 children diagnosed with idiopathic TW, utilizing a standardized clinical protocol and a 49-gene next-generation sequencing neuromuscular panel. Variants were classified according to the ACMG/AMP guidelines, revealing that all cases exhibited bilateral toe walking, with 80.5% showing severe dorsiflexion restriction (≤ 5°) and 93% presenting with pes cavus. Approximately one-third of the participants reported muscle symptoms such as pain, fatigue, or cramps, with variant of uncertain significance (VUS) carriers experiencing slightly milder symptoms compared to those with pathogenic or likely pathogenic variants.
The findings indicate that 12.5% of the children could perform heel walking, and 56.9% reported speech difficulties. While the study does not establish causality, it suggests that heterozygous PYGM variants may be associated with subtle neuromuscular phenotypes in children with persistent TW. The authors recommend considering genetic testing for underlying neuromuscular or metabolic conditions in cases of persistent TW, especially when clinical features suggest such possibilities.
Introduction
The introduction discusses toe walking, a gait abnormality marked by the absence of heel strike and incomplete foot contact, commonly observed in children under two years old. While often a developmental phase, persistent toe walking beyond the age of three, without identifiable neurological, orthopedic, or psychiatric causes, is classified as idiopathic. Approximately 5% of children exhibit this condition, which may have subtle genetic underpinnings despite being labeled idiopathic. Recent genetic research has identified up to 49 genes potentially associated with toe walking, including the PYGM gene, which encodes myophosphorylase and is linked to McArdle disease, a glycogen storage disorder.
The paper highlights that heterozygous carriers of PYGM mutations may exhibit mild symptoms, complicating diagnosis, especially in children. The challenges in diagnosing McArdle disease, characterized by non-specific symptoms like exercise intolerance and myalgia, are emphasized, as invasive diagnostic methods are often impractical. This study aims to document clinical and genetic findings in 72 children with persistent toe walking who carry heterozygous PYGM variants, seeking to explore potential genotype-phenotype correlations in a descriptive manner.
Methods
The study employed a retrospective observational design over four years to explore genetic factors linked to idiopathic toe walking in children. Participants were referred by pediatricians for gait assessment, adhering to the STROBE guidelines for observational studies. Inclusion criteria mandated that children exhibit toe walking for over 50% of their daily ambulation, confirmed through parent reports or clinician observations. Additionally, all subjects underwent a targeted genetic test utilizing a validated 49-gene neuromuscular panel.
Exclusion criteria were stringent, eliminating children with diagnosed neurological, orthopedic, or developmental conditions that could account for toe walking, such as cerebral palsy or autism spectrum disorder. Significant orthopedic deformities, known genetic or metabolic disorders, and a history of perinatal complications or adverse pregnancy outcomes were also grounds for exclusion. Data collected were anonymized prior to analysis to ensure confidentiality and integrity in the research findings.
Results
The results of this exploratory study highlight the clinical and genetic characteristics of 72 children with PYGM gene variants, selected from a cohort of 1,300 screened patients. The sample comprised 27 girls (37.5%) and 45 boys (62.5%), with a mean age of 6 years, and identified 33 distinct PYGM variants. The onset of toe walking was reported at a mean age of 16 months, with 72% of parents noting that the gait abnormality was present since the onset of independent walking. Notably, all patients exhibited bilateral toe walking, with only 12.5% able to perform heel walking, and 56.94% reported speech difficulties.
Family history revealed that 52.8% of cases had relatives with toe walking, predominantly first-degree relatives, while no family history of neurological or muscular diseases was noted. Clinical assessments indicated preserved plantar flexion but marked restriction in dorsiflexion, with 73.6% of patients showing complete limitation at 0°. The study also provides detailed genetic and clinical data for each patient, emphasizing the evolving nature of variant interpretation. Additionally, the prevalence of clinical features commonly associated with McArdle disease, such as pes cavus, muscle pain, fatigue, and cramps, is summarized in accompanying figures and tables.
Discussion
The discussion section of this study highlights the clinical and genetic characteristics of persistent toe walking in pediatric heterozygote carriers of PYGM variants, challenging the notion that such carriers are asymptomatic. Among the 72 children analyzed, 33 distinct PYGM variants were identified, with a striking 93% prevalence of pes cavus, reinforcing its significance as a common yet often overlooked feature in this population. Muscle pain was reported in 34.7% of cases, a decrease from earlier findings, while fatigue and cramps were more frequently noted, suggesting that mild muscle symptoms may be prevalent among these children. The study also observed a high incidence of restricted dorsiflexion, indicating a complex interplay between toe walking and ankle mobility, which may necessitate early clinical intervention to prevent further musculoskeletal complications.
Additionally, a family history of toe walking was present in 52.8% of cases, indicating a potential hereditary component. The authors caution against a prolonged “wait-and-see” approach, as it may lead to secondary issues such as lumbar hyperlordosis and equinus contracture. The study emphasizes the importance of early identification and tailored management strategies to mitigate progressive musculoskeletal adaptations. Future research will focus on evaluating treatment outcomes for idiopathic toe walking, with a particular interest in identifying predictive screening features based on gait presentation and associated developmental delays. The findings underscore the need for comprehensive assessments, including formal neurodevelopmental testing, to better understand the implications of speech and language difficulties in this cohort.
Limitations
The study on diagnosing McArdle disease (GSD-5) in pediatric populations faced several limitations that influenced its design and findings. The elusive nature of the second-wind phenomenon in young children, coupled with the impracticality of standard functional tests like the non-ischemic forearm exercise test, posed significant challenges. Additionally, the high initial misdiagnosis rate of approximately 90% in GSD-5 led to delays in diagnosis, heightening the risk of complications such as rhabdomyolysis. Although genetic testing was emphasized as the diagnostic gold standard due to the identification of over 179 known PYGM variants, limitations persisted, including the lack of systematic collection of creatine kinase levels and the avoidance of invasive muscle biopsies.
Methodologically, the next-generation sequencing (NGS) approach was constrained by its inability to detect certain genetic anomalies, despite having a high analytical sensitivity for clinically relevant variants. The retrospective and descriptive nature of the study design precluded causal inferences, and the absence of a control group limited the assessment of associations or risks. Furthermore, clinical data were primarily based on parental reports, which may introduce recall bias, and evaluations were conducted once per patient, preventing interrater reliability assessment. While blinding to genetic data helped mitigate observer bias, the single-center nature of the study may restrict the generalizability of the findings to broader pediatric populations.