DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09513-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40931063
تاريخ النشر: 2025-09-10
المؤلف: Qintao Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة وتفاعل خلايا المناعة
نظرة عامة
في هذا القسم، أجرى المؤلفون تحليل تسلسل RNA (RNA-seq) على خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMCs) من مريضين (P1 و P2) ومجموعة من الأصحاء لتقييم الاستجابات الالتهابية. حدد تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA) إثراءً كبيرًا في المسارات المتعلقة باستجابة الإنترفيرون من النوع الأول (IFN) واستجابة الإنترفيرون من النوع الثاني (IFNγ) وإشارات عامل نخر الورم (TNF) عبر NF-κB في عينات المرضى. توضح خريطة الحرارة المرفقة تعبير الجينات المرتبطة بهذه المسارات الإشارية الالتهابية، مع التركيز بشكل خاص على المسار المعزز للإنترفيرون من النوع الأول في خلايا الشجرة (DCs) للمرضى.
مناقشة
في هذه الدراسة، حددنا طفرات فقدان الوظيفة ثنائية الأليل في جين PLD4 في خمسة مرضى تم تشخيصهم بالذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، جميعهم يظهرون مشاركة كلوية تتميز بالتهاب كبيبات الكلى التكاثري. كما قدم المرضى مجموعة من الشذوذات الدموية وكانوا إيجابيين للأجسام المضادة للنواة (ANA) ونقص المتممات. كشفت تسلسلات الجينوم الكامل أن الطفرات كانت محلية في المجال التحفيزي لجين PLD4، مما يُتوقع أن يؤثر على نشاط الإكسونوكلياز الخاص به، وهو أمر حاسم للحفاظ على توازن الأحماض النووية ومنع التنشيط المفرط لمسارات TLR7 وTLR9. ومن الجدير بالذكر أن مسار إشارات الإنترفيرون من النوع الأول (IFN) كان مفعلًا بشكل كبير في خلايا الدم المحيطية الوحيدة النواة (PBMCs) من هؤلاء المرضى، مما يشير إلى وجود صلة بين نقص PLD4 والالتهاب الجهازي.
أظهرت الاختبارات الوظيفية أن الطفرات المحددة قد أضعفت نشاط الإكسونوكلياز لجين PLD4، مما أدى إلى تراكم الأحماض النووية ذات السلسلة المفردة التي تنشط مسارات TLR، مما يؤدي إلى تفاقم الاستجابات الالتهابية. في النماذج الفأرية، أدى نقص PLD4 إلى ظهور ظواهر مناعية ذاتية، بما في ذلك ارتفاع الأجسام المضادة ضد الحمض النووي مزدوج السلسلة وتلف الكلى، مما يعكس الأعراض السريرية التي لوحظت في المرضى. أظهر العلاج بمثبط JAK باريسيتينيب وعدًا في تحسين الظاهرة المناعية الذاتية في كل من الفئران والخلايا المستخلصة من المرضى، مما يشير إلى أن استهداف مسار الإنترفيرون من النوع الأول قد يوفر طريقًا علاجيًا للأفراد الذين يعانون من نقص PLD4. بشكل عام، تؤكد هذه الأبحاث على الدور الحاسم لجين PLD4 في مسببات مرض SLE وتقترح أن الفحص الجيني لطفرات PLD4 يمكن أن يُعلم استراتيجيات علاجية مستهدفة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09513-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40931063
Publication Date: 2025-09-10
Author(s): Qintao Wang et al.
Primary Topic: Immune Cell Function and Interaction
Overview
In this section, the authors conducted RNA-sequencing (RNA-seq) analysis on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from two patients (P1 and P2) and healthy controls to evaluate inflammatory responses. Gene set enrichment analysis (GSEA) identified significant enrichment in pathways related to the type I interferon (IFN) response, type II IFN (IFNγ) response, and tumor necrosis factor (TNF) signaling through NF-κB in the patient samples. The accompanying heat map illustrated the expression of genes linked to these inflammatory signaling pathways, with a particular emphasis on the enhanced type I IFN pathway in the dendritic cells (DCs) of the patients.
Discussion
In this study, we identified biallelic loss-of-function mutations in the PLD4 gene in five patients diagnosed with systemic lupus erythematosus (SLE), all exhibiting renal involvement characterized by proliferative lupus nephritis. The patients also presented with various hematological abnormalities and were positive for antinuclear antibodies (ANA) and hypocomplementemia. Whole-exome sequencing revealed that mutations were localized in the catalytic domain of PLD4, predicted to impair its exonuclease activity, which is crucial for maintaining nucleic acid homeostasis and preventing excessive activation of TLR7 and TLR9 pathways. Notably, the type I interferon (IFN) signaling pathway was significantly activated in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from these patients, suggesting a link between PLD4 deficiency and systemic inflammation.
Functional assays demonstrated that the identified mutations compromised PLD4’s exonuclease activity, leading to the accumulation of single-stranded nucleic acids that activate TLR pathways, thereby exacerbating inflammatory responses. In murine models, PLD4 deficiency resulted in autoimmune phenotypes, including elevated anti-double-stranded DNA antibodies and renal damage, mirroring the clinical manifestations observed in patients. Treatment with the JAK inhibitor baricitinib showed promise in ameliorating the autoimmune phenotype in both mice and patient-derived cells, indicating that targeting the type I IFN pathway may provide a therapeutic avenue for individuals with PLD4 deficiency. Overall, this research underscores the critical role of PLD4 in SLE pathogenesis and suggests that genetic screening for PLD4 mutations could inform targeted therapeutic strategies.