DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-62235-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40715097
تاريخ النشر: 2025-07-26
المؤلف: Yanpeng Zhao وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق اكتشاف الأدوية الحاسوبية
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة لمقارنة نماذج مختلفة في توقع تفاعل الأدوية مع الأهداف (DTI) باستخدام مجموعات بيانات من DrugBank وDavis وKIBA. تم إعادة تدريب كل نموذج وضبطه بناءً على المعلمات من مستودعات GitHub الخاصة بهم، مع متوسط النتائج على خمسة تجارب متكررة لضمان موثوقية إحصائية. تشمل النماذج البارزة DeepConv-DTI، الذي يستخدم الشبكات العصبية التلافيفية (CNNs) لاستخراج الميزات من البروتينات والأدوية، وGraphDTA، الذي يجمع بين الشبكات العصبية الرسومية (GNNs) وCNNs للتمثيل. تم تعديل GraphDTA ليشمل دالة تنشيط Sigmoid وخسارة الانتروبيا المتقاطعة الثنائية لتحسين الأداء.
تشمل النماذج الأخرى التي تم مناقشتها MolTrans، الذي يستخدم المحولات لترميز التسلسلات، وHyperAttentionDTI، الذي يدمج آليات الانتباه لالتقاط التفاعلات المعقدة. يقدم AIGO-DTI إطار عمل لتحسين الرسوم البيانية التكرارية التكيفية لتعزيز تمثيل الميزات الجزيئية، بينما يجمع GraphormerDTI بين المحولات الرسومية وCNNs لنمذجة التفاعل. يستخدم DLM-DTI نهج الترميز المزدوج لتمثيلات الأدوية والأهداف، مستفيدًا من تقطير المعرفة من نماذج اللغة. كما تم توضيح إعداد التجارب لـ EviDTI، مع تحديد بيئة البرمجيات والمعلمات الفائقة المستخدمة، بما في ذلك حجم الدفعة 32 ومُحسِّن Adam بمعدل تعلم قدره $5 \times 10^{-4}$. تم تحديد عملية التدريب عند 500 دورة، مع معايير إيقاف مبكر بناءً على دقة التحقق.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتوضيح النتائج الرئيسية. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج ضد الفرضيات أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الاتجاهات أو الشذوذات المهمة.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن فعالية الطرق أو التدخلات المقترحة، موضحين مقاييس مثل الدقة، والموثوقية، أو غيرها من مؤشرات الأداء ذات الصلة. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي علاقات ارتباط أو علاقات سببية تم تحديدها من خلال البحث، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج في السياق الأوسع للمجال. بشكل عام، تخدم النتائج لتأكيد أهداف البحث وتساهم في مجموعة المعرفة الحالية.
المناقشة
إطار عمل EviDTI، الذي تم تطويره لتوقع تفاعل الأدوية مع الأهداف (DTI)، يدمج مشفر ميزات البروتين، ومشفر ميزات الأدوية، وطبقة دليلة لتعزيز دقة التوقع وتقدير عدم اليقين. يستخدم مشفر البروتين نموذج ProtTrans لتمثيل الهدف الأولي، بينما يستخدم مشفر الأدوية معلومات هيكلية ثنائية وثلاثية الأبعاد، تتم معالجتها من خلال MG-BERT وGeoGNN، على التوالي. تم التحقق من أداء النموذج عبر ثلاث مجموعات بيانات—DrugBank وDavis وKIBA—مظهراً نتائج متفوقة مقارنة بأساليب التعلم الآلي التقليدية والنماذج المتطورة، مع تميز خاص في الدقة (81.90%) والدقة (82.02%). كما أظهر EviDTI قوة في سيناريوهات البداية الباردة، محققًا مقاييس تنافسية، مما يبرز إمكانيته لتوقعات DTI الموثوقة.
كشفت دراسات الإزالة أن دمج الميزات متعددة الأبعاد واستخدام النماذج المدربة مسبقًا يعزز بشكل كبير أداء التوقع. النهج العميق الدليلي الذي يستخدمه EviDTI يحدد عدم اليقين بشكل فعال، مما يربط بين انخفاض عدم اليقين وزيادة دقة التوقع. هذه القدرة حاسمة في اكتشاف الأدوية، حيث تسمح بمعايرة أفضل للتوقعات، مما يقلل من الإيجابيات الكاذبة ويركز التحقق التجريبي على أكثر المرشحين وعدًا. في التطبيقات العملية، أظهر EviDTI فائدته في تحديد مثبطات كيناز التيروزين متعددة الأهداف الجديدة، مع دعم التحقق التجريبي لتوقعاته. بالإضافة إلى ذلك، توفر قابلية تفسير النموذج، التي يسهلها وحدة الانتباه الخفيفة، رؤى حول البقايا الرئيسية المعنية في DTI، مما يقدم إرشادات قيمة لتصميم الأدوية. بشكل عام، يمثل EviDTI تقدمًا كبيرًا في توقع DTI، حيث يجمع بين الأداء القوي وقابلية التطبيق العملية في اكتشاف الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-62235-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40715097
Publication Date: 2025-07-26
Author(s): Yanpeng Zhao et al.
Primary Topic: Computational Drug Discovery Methods
Methods
In this section, the authors detail the methodologies employed for comparing various models in drug-target interaction (DTI) prediction using datasets from DrugBank, Davis, and KIBA. Each model was retrained and fine-tuned based on parameters from their respective GitHub repositories, with results averaged over five repeated experiments to ensure statistical reliability. Notable models include DeepConv-DTI, which utilizes convolutional neural networks (CNNs) for feature extraction from proteins and drugs, and GraphDTA, which combines graph neural networks (GNNs) and CNNs for representation. GraphDTA was modified to include a Sigmoid activation function and binary cross-entropy loss for improved performance.
Other models discussed include MolTrans, which employs transformers for encoding sequences, and HyperAttentionDTI, which integrates attention mechanisms to capture complex interactions. AIGO-DTI introduces an Adaptive Iterative Graph Optimization framework to enhance molecular feature representation, while GraphormerDTI combines graph transformers with CNNs for interaction modeling. DLM-DTI utilizes a dual-encoder approach for drug and target representations, leveraging knowledge distillation from language models. The experimental setup for EviDTI is also outlined, specifying the software environment and hyperparameters used, including a batch size of 32 and an Adam optimizer with a learning rate of $5 \times 10^{-4}$. The training process was capped at 500 epochs, with early stopping criteria based on validation accuracy.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables to illustrate key outcomes. The results are often compared against hypotheses or previous studies to highlight significant trends or anomalies.
In this section, the authors may report on the effectiveness of the proposed methods or interventions, detailing metrics such as accuracy, precision, or other relevant performance indicators. Additionally, any correlations or causal relationships identified through the research are discussed, providing insights into the implications of the findings within the broader context of the field. Overall, the results serve to substantiate the research objectives and contribute to the existing body of knowledge.
Discussion
The EviDTI framework, developed for drug-target interaction (DTI) prediction, integrates a protein feature encoder, a drug feature encoder, and an evidential layer to enhance prediction accuracy and uncertainty estimation. The protein encoder employs the ProtTrans model for initial target representation, while the drug encoder utilizes both 2D and 3D structural information, processed through MG-BERT and GeoGNN, respectively. The model’s performance was validated across three datasets—DrugBank, Davis, and KIBA—demonstrating superior results compared to traditional machine learning methods and state-of-the-art models, particularly excelling in precision (81.90%) and accuracy (82.02%). EviDTI also showed robustness in cold-start scenarios, achieving competitive metrics, which underscores its potential for reliable DTI predictions.
Ablation studies revealed that multidimensional feature fusion and the use of pre-trained models significantly enhance prediction performance. The evidential deep learning approach employed by EviDTI effectively quantifies uncertainty, correlating lower uncertainty with higher prediction accuracy. This capability is crucial for drug discovery, as it allows for better calibration of predictions, reducing false positives and focusing experimental validation on the most promising candidates. In practical applications, EviDTI demonstrated its utility in identifying novel multi-target tyrosine kinase modulators, with experimental validations supporting its predictions. Additionally, the model’s interpretability, facilitated by the light attention module, provides insights into key residues involved in DTI, offering valuable guidance for drug design. Overall, EviDTI represents a significant advancement in DTI prediction, combining robust performance with practical applicability in drug discovery.