DOI: https://doi.org/10.1007/s00285-024-02045-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38358410
تاريخ النشر: 2024-02-15
المؤلف: Xiaoyu Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الأحياء الرياضي ونمو الأورام
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة استخدام نماذج قائمة على الوكلاء (ABMs) في فهم تطور الأورام، مع تسليط الضوء بشكل خاص على نموذج الخلايا المستند إلى فوروينوي (VCBM). يستخدم هذا النموذج تقسيم فوروينوي لتمثيل أشكال الخلايا الفردية ويقوم بمحاكاة تكاثر الخلايا السرطانية وحركتها. مع الاعتراف بالنمو الثنائي المراحل الذي لوحظ في الأورام، يقوم المؤلفون بتوسيع VCBM ليشمل مرحلتين نمو متميزتين. ركزت الأبحاث السابقة بشكل أساسي على تقدير النقاط لبارامترات النموذج، متجاهلة عدم اليقين المرتبط بهذه التقديرات.
في هذه الدراسة، يستخدم المؤلفون حساب بايزي التقريبي لمعايرة VCBM مقابل قياسات في الجسم الحي من سرطانات الثدي والمبيض والبنكرياس. تسمح هذه المنهجية بتقدير توزيعات المعلمات التي تحكم سلوك الخلايا السرطانية وتسهيل استعادة مخرجات النموذج التي تتماشى مع البيانات التجريبية. تشير النتائج إلى أن VCBM الموسع يلتقط بفعالية ديناميات نمو الورم وي quantifies عدم اليقين في الانتقال بين مراحل النمو. من الجدير بالذكر أن النموذج يوفر تقديرات دقيقة لوقت نضوج الخلايا الابنة، مما يمهد الطريق لتحسينات مستقبلية لتحسين دقة النموذج وتعميق فهم خصائص الخلايا السرطانية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية تعقيدات تطور السرطان، مع التركيز بشكل خاص على الأورام الصلبة التي تتكون من تجمعات خلايا غير طبيعية. تسلط الضوء على أهمية فهم ديناميات هذه الخلايا، حيث غالبًا ما تفشل النماذج الحتمية التقليدية، مثل المعادلات التفاضلية العادية والجزئية، في التقاط التباين المكاني والظاهري المتأصل في نمو الورم. بدلاً من ذلك، تدعو الورقة إلى استخدام نماذج قائمة على الوكلاء (ABMs)، التي تحاكي سلوكيات وتفاعلات الخلايا الفردية، مما يسمح بتمثيل أكثر دقة لديناميات الورم، بما في ذلك التكاثر والحركة.
يقوم المؤلفون بتوسيع نموذج الخلايا المستند إلى فوروينوي (VCBM)، وهو نموذج ABM غير شبكي، ليشمل نموذج نمو ثنائي المراحل يعكس انتقال مراحل نمو الورم. يهدف هذا النموذج إلى تحسين تقدير المعلمات المتعلقة بتكاثر خلايا الورم من خلال استخدام إطار بايزي وحساب بايزي التقريبي (ABC) للمعايرة مقابل بيانات نمو الأورام في الجسم الحي من أنواع سرطانية مختلفة. تشير النتائج إلى أن VCBM يمكن أن يلتقط بفعالية أنماط النمو أحادي وثنائي المراحل، مما يوفر رؤى حول تطور الورم وتأثير القيود المكانية على ديناميات النمو. توضح الورقة هيكلها، مشيرة إلى أن الأقسام التالية ستفصل تحليل البيانات، ومعايرة النموذج، والنتائج.
طرق
في هذا القسم، يصف المؤلفون الطرق المستخدمة لمعايرة المعلمات في VCBM (نموذج بيولوجي مركزي الحجم) باستخدام قياسات تجريبية لحجوم الأورام في الجسم الحي من ثلاثة مجموعات بيانات سرطانية مستقلة: سرطان الثدي، وسرطان المبيض، وسرطان البنكرياس. يتم حساب حجم الورم باستخدام الصيغة \( \text{volume} = \text{width} \times \text{length}^2 \)، حيث العرض هو أطول قياس للورم والطول هو القياس على طول محور عمودي. كما أنشأ المؤلفون مجموعة بيانات صناعية لتقييم فعالية طريقة المعايرة في استعادة قيم المعلمات المعروفة، مما يسمح بإجراء مقارنة مع البيانات التجريبية.
تتضمن مجموعة بيانات سرطان الثدي، المأخوذة من كيم وآخرون (2011)، قياسات حجم الورم التي تم أخذها على مدى 66 يومًا من الفئران التي تم حقنها بخلايا سرطان الثدي البشرية التي تعبر عن Her2/neu (MDA-MB435). تم تسجيل القياسات مرتين يوميًا، بدءًا من الوقت الذي وصلت فيه الأورام إلى أحجام تتراوح بين 100-120 مم³. من الجدير بالذكر أنه تم استبعاد بيانات من فأر واحد بعد اليوم 58 بسبب انخفاض غير منطقي بيولوجيًا في حجم الورم. يتم الإشارة إلى تفاصيل إضافية حول مجموعة بيانات سرطان المبيض من كيم وآخرون (2011).
نتائج
في هذا القسم، يتم تقييم فعالية خوارزمية حساب بايزي التقريبي باستخدام مونت كارلو التسلسلي (SMC-ABC) في معايرة نموذج العلامة الحيوية السرطانية المتغيرة (VCBM). تم اختبار الخوارزمية أولاً على بيانات صناعية ذات معلمات معروفة، تلتها تطبيقها على ثلاث مجموعات بيانات حقيقية لنمو الأورام لتقييم قدرتها على نمذجة أنماط نمو الأورام عبر أنواع سرطانية مختلفة. تم توثيق الموارد الحاسوبية والوقت المطلوب لكل من المحاكاة والاستدلال بدقة، مع توفير الشيفرة ومجموعات البيانات للجمهور على https://github.com/john-wang1015/Calibration_BVCBM.
تشير النتائج إلى أن التكلفة الحاسوبية لـ 1000 محاكاة، كل منها يمتد على سلسلة زمنية مدتها 32 يومًا، تراوحت بين 1.76 إلى 137.27 ثانية لكل محاكاة، متأثرة بشكل كبير بالمتغير $p_{psc}$. بالنسبة للاستدلال، باستخدام معالج Intel(R) Xeon(R) Gold 6140 بسرعة 2.3 GHz واستغلال 16 نواة، تراوحت إجمالي وقت الحساب لخوارزمية SMC-ABC: حوالي 11 ساعة لمجموعة بيانات سرطان المبيض، حوالي 34 ساعة لمجموعة بيانات سرطان الثدي، ومن 9 إلى 16 ساعة لمجموعة بيانات سرطان البنكرياس، اعتمادًا على طول مجموعة البيانات. تؤكد هذه النتائج على قدرة الخوارزمية على التكيف والطلبات الحاسوبية المرتبطة بمعايرة VCBM عبر أنواع سرطانية مختلفة.
مناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون نمذجة ديناميات نمو الورم باستخدام نموذج قائم على خلايا فوروينوي (VCBM) وطرق حساب بايزي التقريبي (ABC). يقومون بتحليل مجموعات بيانات حقيقية من سرطان المبيض وسرطان البنكرياس، حيث تم تسجيل قياسات نمو الورم على مدى الزمن، وإنشاء مجموعات بيانات صناعية للتحقق من صحة نموذجهم. يستخدم VCBM نهجًا قائمًا على الوكلاء لمحاكاة التطور المكاني للأورام، ملتقطًا سلوكيات الخلايا الفردية مثل التكاثر، والحركة، والغزو إلى الأنسجة السليمة. يتم تبسيط النموذج للتركيز فقط على هذه الديناميات، مع تجاهل العوامل المتعلقة بالعلاج، ويستخدم نموذج نمو ثنائي المراحل لأخذ التغيرات في معدلات النمو في الاعتبار على مر الزمن.
يبرز المؤلفون التحديات التي تواجه الاستدلال البايزي عند التعامل مع دوال الاحتمالية غير القابلة للحل، مقترحين استخدام ABC لتقدير المعلمات دون تقييم مباشر للاحتمالية. يشرحون خوارزمية تجديد SMC-ABC، التي تأخذ عينات بكفاءة من التوزيع البعدي من خلال تحسين تقديرات المعلمات بشكل تكراري بناءً على الفجوات بين البيانات الملاحظة والمحاكاة. تظهر التحقق مع مجموعات البيانات الصناعية فعالية طريقة SMC-ABC، مما يدل على أنها يمكن أن تستعيد المعلمات بدقة وتتنبأ بأحجام الأورام. تشير النتائج إلى أن المعلمة التي تحكم الوقت المستغرق لانقسام الخلايا (g_age) هي محرك رئيسي لنمو الورم، بينما تظهر معلمات أخرى مثل احتمال التكاثر (p_0) والمسافة القصوى من حدود الورم (d_max) حساسية أقل في سياق النموذج.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00285-024-02045-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38358410
Publication Date: 2024-02-15
Author(s): Xiaoyu Wang et al.
Primary Topic: Mathematical Biology Tumor Growth
Overview
The section discusses the use of agent-based models (ABMs) in understanding tumor evolution, particularly highlighting the Voronoi cell-based model (VCBM). This model utilizes Voronoi tessellation to represent individual cell shapes and simulates cancer cell proliferation and movement. Acknowledging the biphasic growth observed in tumors, the authors extend the VCBM to incorporate two distinct growth phases. Previous research primarily focused on point estimation of model parameters, neglecting the uncertainty associated with these estimates.
In this study, the authors employ approximate Bayesian computation to calibrate the VCBM against in vivo measurements from breast, ovarian, and pancreatic cancers. This methodology allows for the estimation of parameter distributions governing cancer cell behavior and facilitates the recovery of model outputs that align with experimental data. The findings indicate that the extended VCBM effectively captures tumor growth dynamics and quantifies uncertainty in the transition between growth phases. Notably, the model provides precise estimates for the maturation time of daughter cells, paving the way for future enhancements to improve model accuracy and deepen understanding of cancer cell characteristics.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the complexities of cancer development, particularly focusing on solid tumors formed by abnormal cell populations. It highlights the importance of understanding the dynamics of these cells, as traditional deterministic models, such as ordinary and partial differential equations, often fail to capture the spatial and phenotypic heterogeneity inherent in tumor growth. Instead, the paper advocates for the use of agent-based models (ABMs), which simulate individual cell behaviors and interactions, allowing for a more nuanced representation of tumor dynamics, including proliferation and motility.
The authors specifically extend the Voronoi cell-based model (VCBM), an off-lattice ABM, to incorporate a biphasic growth model that reflects the transition of tumor growth phases. This model aims to improve parameter estimation related to tumor cell proliferation by utilizing a Bayesian framework and approximate Bayesian computation (ABC) for calibration against in vivo tumor growth data from various cancer types. The findings suggest that the VCBM can effectively capture both monophasic and biphasic growth patterns, providing insights into the tumor’s evolution and the impact of spatial constraints on growth dynamics. The paper outlines its structure, indicating subsequent sections will detail the data analysis, model calibration, and results.
Methods
In this section, the authors describe the methods employed to calibrate parameters in the VCBM (Volume-Centric Biological Model) using experimental measurements of in vivo tumor volumes from three independent cancer datasets: breast cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer. Tumor volume is calculated using the formula \( \text{volume} = \text{width} \times \text{length}^2 \), where width is the longest tumor measurement and length is the measurement along a perpendicular axis. The authors also created a synthetic dataset to evaluate the calibration method’s effectiveness in recovering known parameter values, allowing for a comparison with the experimental data.
The breast cancer dataset, derived from Kim et al. (2011), includes tumor volume measurements taken over 66 days from mice injected with Her2/neu-expressing human breast cancer cells (MDA-MB435). Measurements were recorded bi-daily, starting when the tumors reached volumes of 100-120 mm³. Notably, data from one mouse was excluded after day 58 due to a biologically implausible decline in tumor volume. Additional details regarding the ovarian cancer dataset are referenced from Kim et al. (2011).
Results
In this section, the efficacy of the Sequential Monte Carlo Approximate Bayesian Computation (SMC-ABC) algorithm in calibrating the Variational Cancer Biomarker Model (VCBM) is evaluated. The algorithm was first tested on synthetic data with known parameters, followed by its application to three real tumor growth datasets to assess its capability in modeling tumor growth patterns across different cancer types. The computational resources and time required for both simulation and inference were meticulously documented, with the code and datasets made publicly available at https://github.com/john-wang1015/Calibration_BVCBM.
The results indicate that the computational cost for 1000 simulations, each spanning a time series of 32 days, ranged from 1.76 to 137.27 seconds per simulation, significantly influenced by the variable $p_{psc}$. For inference, using an Intel(R) Xeon(R) Gold 6140 CPU at 2.3 GHz and leveraging 16 cores, the total computation time for the SMC-ABC algorithm varied: approximately 11 hours for the ovarian cancer dataset, around 34 hours for the breast cancer dataset, and between 9 to 16 hours for the pancreatic cancer dataset, depending on the dataset length. These findings underscore the algorithm’s adaptability and the computational demands associated with calibrating the VCBM across different cancer types.
Discussion
In this section, the authors discuss the modeling of tumor growth dynamics using a Voronoi cell-based model (VCBM) and approximate Bayesian computation (ABC) methods. They analyze real datasets from ovarian and pancreatic cancer, where tumor growth measurements were recorded over time, and generate synthetic datasets to validate their model. The VCBM employs an agent-based approach to simulate the spatial evolution of tumors, capturing individual cell behaviors such as proliferation, movement, and invasion into healthy tissue. The model is simplified to focus solely on these dynamics, omitting treatment-related factors, and utilizes a biphasic growth model to account for changes in growth rates over time.
The authors highlight the challenges of Bayesian inference when dealing with intractable likelihood functions, proposing the use of ABC to estimate parameters without direct likelihood evaluation. They detail the SMC-ABC replenishment algorithm, which efficiently samples from the posterior distribution by iteratively refining parameter estimates based on discrepancies between observed and simulated data. Validation with synthetic datasets demonstrates the effectiveness of the SMC-ABC method, showing that it can accurately recover parameters and predict tumor volumes. The findings suggest that the parameter governing the time taken for cells to divide (g_age) is a significant driver of tumor growth, while other parameters like the probability of proliferation (p_0) and maximum distance from the tumor boundary (d_max) show less sensitivity in the context of the model.