DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-026-02058-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41765968
تاريخ النشر: 2026-03-02
المؤلف: Hikaru Nakahara وآخرون
الموضوع الرئيسي: طفرات جين BRCA في السرطان
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة التقدم في علم الجينوم السرطاني الذي يسهل من خلال التحليل الجينومي الشامل (CGP)، وخاصة في تحليل متغيرات BRCA1/2 المرتبطة بسرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC). شملت الدراسة التي أجريت في مستشفى جامعة هيروشيما 2172 اختبار CGP، كاشفة عن تحدٍ كبير يتمثل في متغيرات ذات دلالة غير مؤكدة (VUS)، حيث تم تصنيف 153 من أصل 526 متغيرًا من BRCA1/2 كـ VUS. لمعالجة ذلك، نفذ الباحثون إطار عمل لتحديد الأولويات يجمع بين التنبؤات الحاسوبية والأدلة الوظيفية، مما أدى إلى تضييق نطاق VUS إلى 10 مرشحين، بما في ذلك متغيرين في مواقع الربط وثمانية متغيرات غير متجانسة.
من بين هذه المتغيرات، تم تسليط الضوء على متغير BRCA2 c.67 G > C (p.D23H) لدلالته غير الواضحة. أشارت التحليلات الوظيفية إلى أن هذا المتغير أدى إلى تخطي الإكسون 2، مما يشير إلى فقدان الوظيفة، وهو ما تم تأكيده من خلال الملاحظات السريرية لمريضين كانت استجاباتهما العلاجية متوافقة مع نقص إعادة التركيب المتماثل. تؤكد النتائج على إمكانيات الإطار المقترح لتحديد الأولويات والتفسير المنهجي لمتغيرات BRCA1/2 VUS في CGP، مما يقدم نموذجًا قد يكون قابلًا للتطبيق على جينات الاستعداد الوراثي الأخرى للسرطان.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على أهمية التحليل الجينومي الشامل (CGP) في علم الأورام الدقيق، وخاصة في اليابان، حيث تم تغطية اختبارات CGP من قبل التأمين الصحي الوطني منذ عام 2019 للمرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة. على الرغم من إجراء أكثر من 100,000 اختبار CGP، لا يزال استخدام العلاجات المتطابقة جينومياً منخفضًا، ويرجع ذلك أساسًا إلى ارتفاع معدل اكتشاف المتغيرات ذات الدلالة غير المؤكدة (VUS). يكشف نهج CGP غير المتعلق بالأورام عن مجموعة أوسع من التغيرات الجينية، مما يعقد اتخاذ القرارات العلاجية والاستشارة الجينية.
تؤكد الورقة على حالة جينات BRCA1/2، التي تعتبر حاسمة لتقييم خطر سرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC) وتستخدم أيضًا كتشخيصات مصاحبة في أنواع مختلفة من السرطان. على عكس اختبارات BRCA التقليدية، التي تستهدف الأفراد ذوي التاريخ الوراثي القوي للسرطان، يقوم CGP بتقييم مجموعة أوسع من الأورام ويبلغ عن التغيرات الجينية الجرثومية والسمية. يؤدي ذلك إلى زيادة تكرار VUS، مما يستلزم فهمًا أفضل لإمكانية تسببها في المرض. يقترح المؤلفون استراتيجية تصفية تستخدم عدة متنبئين حاسوبيين لتحديد أولويات VUS لمزيد من التحليل الوظيفي، بهدف توضيح مشهد متغيرات BRCA1/2 التي تم تحديدها من خلال CGP.
طرق
توضح فقرة “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تتفصل في المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية العمليات خطوة بخطوة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد تصف الفقرة الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. من خلال تقديم نظرة شاملة على الطرق، تهدف هذه الفقرة إلى تسهيل فهم الإطار التجريبي ودعم موثوقية الاستنتاجات المستخلصة من البحث.
نتائج
في هذه الدراسة، أجرت مستشفى جامعة هيروشيما، المعينة كمركز للطب الجينومي السرطاني، ما مجموعه 2,172 اختبار تحليل جينومي شامل (CGP) بحلول يوليو 2025. من بين هذه الاختبارات، تم تحديد 526 متغيرًا في جينات BRCA1 وBRCA2، حيث تم تصنيف 396 منها كمتغيرات ذات دلالة غير مؤكدة (VUS)، مما يمثل 75.3% من جميع المتغيرات المكتشفة. ومن الجدير بالذكر أنه بينما تم العثور على المتغيرات المسببة للأمراض بشكل أساسي في أنواع سرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC) الكلاسيكية، مثل سرطان الثدي، وسرطان المبيض، وسرطان البروستاتا، وسرطان البنكرياس، كانت 36% من هذه المتغيرات المسببة للأمراض موجودة أيضًا في سرطانات غير كلاسيكية مرتبطة بـ HBOC.
كشفت الدراسة أيضًا أن VUS كانت مرتبطة بشكل أساسي بسرطانات غير كلاسيكية مرتبطة بـ HBOC وكانت موزعة عبر المجالات الوظيفية لجينات BRCA1 وBRCA2. تؤكد هذه التوزيعة على ضرورة إعادة تقييم مستمرة لإمكانية تسبب هذه VUS في المرض. لتسهيل ذلك، نفذ الباحثون عملية فحص أهلية، مما أدى إلى اختيار 153 مرشح VUS لمزيد من تحديد الأولويات الحاسوبية، بهدف تعزيز فهم أهميتها السريرية المحتملة.
مناقشة
في هذه الدراسة، استكشف المؤلفون مشهد متغيرات BRCA1/2 التي تم تحديدها من خلال التحليل الجينومي الشامل (CGP) في مجموعة من 2,172 مريضًا من مؤسسات يابانية مختلفة. سلط البحث الضوء على الزيادة الكبيرة في اكتشاف المتغيرات ذات الدلالة غير المؤكدة (VUS)، التي شكلت 75.3% من جميع المتغيرات المحددة. لمواجهة تحدي تفسير هذه VUS، طور المؤلفون إطار عمل للتصفية استخدم عدة متنبئين حاسوبيين لتحديد أولويات المتغيرات المشتبه في تسببها في المرض. سمح هذا النهج بتحديد 10 مرشحين VUS، بما في ذلك BRCA2:c.67 G > C، الذي تم التحقق منه لاحقًا من خلال اختبارات وظيفية تظهر قدرته على التسبب في المرض عبر الربط غير الطبيعي.
تؤكد النتائج على فائدة CGP في توسيع اختبار BRCA خارج السياقات التقليدية لسرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC)، كاشفة عن متغيرات مسببة للأمراض في أنواع سرطانية غير كلاسيكية. تؤكد الدراسة على أهمية دمج التنبؤات الحاسوبية مع التحقق التجريبي لتعزيز التفسير السريري لـ VUS. بينما تم اختبار الإطار بشكل أساسي على متغيرات BRCA1/2، يقترح المؤلفون قابليته للتطبيق على متلازمات الاستعداد الوراثي الأخرى للسرطان، مما يقدم نهجًا منهجيًا لتحديد الأولويات والتفسير في علم الأورام السريري. تشمل قيود الدراسة تركيزها على مجموعة إقليمية واحدة والحاجة إلى تحقق أوسع عبر مجموعات سكانية متنوعة. ومع ذلك، يوفر المنهج المقترح أساسًا قيمًا لتحسين الفائدة السريرية لـ CGP في تفسير المتغيرات.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-026-02058-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41765968
Publication Date: 2026-03-02
Author(s): Hikaru Nakahara et al.
Primary Topic: BRCA gene mutations in cancer
Overview
The section discusses the advancements in cancer genomics facilitated by Comprehensive Genomic Profiling (CGP), particularly in the analysis of BRCA1/2 variants associated with hereditary breast and ovarian cancer (HBOC). The study conducted at Hiroshima University Hospital involved 2172 CGP tests, revealing a significant challenge in the form of variants of uncertain significance (VUS), with 153 out of 526 BRCA1/2 variants classified as VUS. To address this, the researchers implemented a prioritization framework that combined in silico predictions with functional evidence, successfully narrowing the VUS to 10 candidates, including two splice-site and eight missense variants.
Among these, the BRCA2 variant c.67 G > C (p.D23H) was highlighted for its unclear significance. Functional analyses indicated that this variant led to exon 2 skipping, suggesting a loss of function, which was corroborated by clinical observations of two patients whose therapeutic responses were consistent with homologous recombination deficiency. The findings underscore the potential of the proposed integrative framework for the systematic prioritization and interpretation of BRCA1/2 VUS in CGP, offering a model that may be applicable to other hereditary cancer predisposition genes.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significance of Comprehensive Genomic Profiling (CGP) in precision oncology, particularly in Japan, where CGP tests have been covered by national health insurance since 2019 for patients with advanced solid tumors. Despite over 100,000 patients undergoing CGP, the uptake of genomically matched therapies remains low, primarily due to the high incidence of variants of uncertain significance (VUS) detected. CGP’s tumor-agnostic approach reveals a broader range of genetic alterations, complicating therapeutic decision-making and genetic counseling.
The paper emphasizes the case of BRCA1/2 genes, which are crucial for assessing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) risk and are also used as companion diagnostics in various cancers. Unlike traditional BRCA testing, which targets individuals with strong hereditary cancer histories, CGP evaluates a wider array of tumors and reports both germline and somatic alterations. This leads to a higher frequency of VUS, necessitating a better understanding of their potential pathogenicity. The authors propose a filtering strategy utilizing multiple in silico predictors to prioritize VUS for further functional analysis, aiming to clarify the landscape of BRCA1/2 variants identified through CGP.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the step-by-step processes for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. By providing a comprehensive overview of the methods, this section aims to facilitate understanding of the experimental framework and support the reliability of the conclusions drawn from the research.
Results
In this study, Hiroshima University Hospital, designated as a center for cancer genomic medicine, conducted a total of 2,172 comprehensive genomic profiling (CGP) tests by July 2025. Among these tests, 526 variants in the BRCA1 and BRCA2 genes were identified, with 396 classified as variants of uncertain significance (VUS), representing 75.3% of all variants detected. Notably, while pathogenic variants were primarily found in classical hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) types, such as breast, ovarian, prostate, and pancreatic cancers, 36% of these pathogenic variants were also present in non-classical HBOC-associated cancers.
The study further revealed that VUS were predominantly associated with non-classical HBOC cancers and were distributed across functional domains of the BRCA1 and BRCA2 genes. This distribution underscores the necessity for ongoing re-evaluation of the pathogenicity of these VUS. To facilitate this, the researchers implemented an eligibility screening process, resulting in the selection of 153 candidate VUS for further in silico prioritization, aimed at enhancing the understanding of their potential clinical significance.
Discussion
In this study, the authors explored the landscape of BRCA1/2 variants identified through comprehensive genomic profiling (CGP) in a cohort of 2,172 patients from various Japanese institutions. The research highlighted the significant increase in the detection of variants of uncertain significance (VUS), which constituted 75.3% of all identified variants. To address the challenge of interpreting these VUS, the authors developed a filtering framework that utilized multiple in silico predictors to prioritize variants with suspected pathogenicity. This approach allowed for the identification of 10 candidate VUS, including BRCA2:c.67 G > C, which was further validated through functional assays demonstrating its pathogenicity via aberrant splicing.
The findings underscore the utility of CGP in expanding BRCA testing beyond traditional hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) contexts, revealing pathogenic variants in non-classical cancer types. The study emphasizes the importance of integrating computational predictions with experimental validation to enhance the clinical interpretation of VUS. While the framework was primarily tested on BRCA1/2 variants, the authors suggest its applicability to other hereditary cancer predisposition syndromes, thereby offering a systematic approach to variant prioritization and interpretation in clinical oncology. Limitations of the study include its focus on a single regional cohort and the need for broader validation across diverse populations. Nonetheless, the proposed methodology provides a valuable foundation for improving the clinical utility of CGP in variant interpretation.