DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-53554-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38336899
تاريخ النشر: 2024-02-09
المؤلف: Enrique Seoane‐Vazquez وآخرون
الموضوع الرئيسي: اقتصاديات الأدوية والسياسة
نظرة عامة
تتناول ورقة البحث تأثير التشريعات الأمريكية على الموافقة على المنتجات الصيدلانية الجديدة من 1980 إلى 2022، مع التركيز على دور القوانين التي تم سنها منذ عام 1983 في تسهيل تطوير وتسويق هذه المنتجات. خلال هذه الفترة، وافقت إدارة الغذاء والدواء على ما مجموعه 1,355 مادة جزيئية جديدة، وعلاجات حيوية علاجية، وعلاجات جينية وخلوية. ومن الجدير بالذكر أن متوسط وقت المراجعة لموافقات إدارة الغذاء والدواء انخفض بشكل كبير من 26.6 شهرًا قبل قانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة لعام 1992 إلى 9.9 أشهر بعد قانون سلامة وابتكار إدارة الغذاء والدواء لعام 2012. وقد لوحظت الزيادة الأكثر وضوحًا في الموافقات في الأدوية المضادة للسرطان والأدوية المناعية، بالإضافة إلى الأدوية اليتيمة.
تشير النتائج إلى أن أكثر من نصف الموافقات على الأدوية الجديدة استخدمت تسميات تنظيمية ومسارات تسريع لم تتطلب أدلة على معالجة الاحتياجات الطبية غير الملباة أو إثبات التفوق العلاجي على العلاجات الموجودة. بينما تم تحقيق الهدف التشريعي لتسريع دخول الأدوية إلى السوق، تثار مخاوف بشأن كفاية الأدلة التي تدعم القيمة العلاجية لهذه الموافقات المعجلة. تدعو الورقة إلى مزيد من التحقيق في النتائج الفعلية للمرضى المرتبطة بالأدوية المعتمدة من خلال هذه المسارات المعجلة لتقييم فوائدها العلاجية الحقيقية في الممارسة السريرية.
مقدمة
تستعرض المقدمة الإطار التنظيمي والتسميات التي تم وضعها للأدوية اليتيمة وغيرها من العوامل العلاجية التي تستهدف الحالات الخطيرة أو المهددة للحياة. يوفر قانون الأدوية اليتيمة لعام 1983 حوافز مثل سبع سنوات من الحصرية في السوق، وخصومات ضريبية لتكاليف التجارب السريرية، ومنح فدرالية للأدوية الموجهة للأمراض النادرة التي تؤثر على أقل من 200,000 فرد في الولايات المتحدة. ومن الجدير بالذكر أنه لا يُطلب أي فائدة علاجية إضافية لتصنيف الأدوية اليتيمة.
تسهل الأحكام التنظيمية اللاحقة، بما في ذلك الجزء الفرعي E والجزء الفرعي H، تطوير وموافقة الأدوية المخصصة للأمراض الشديدة. تسمح هذه اللوائح باستشارات مبكرة من إدارة الغذاء والدواء، وبروتوكولات الوصول الموسع، واستخدام نقاط النهاية البديلة للموافقة المعجلة، مما يقلل من معايير الأدلة لموافقة الأدوية. بالإضافة إلى ذلك، تسهم تسميات مثل المراجعة ذات الأولوية والمراجعة السريعة في تسريع العملية التنظيمية للأدوية التي تظهر فوائد محتملة كبيرة، حيث تهدف إدارة الغذاء والدواء إلى إكمال المراجعات ذات الأولوية في غضون ستة أشهر. تؤكد المقدمة على المشهد المتطور لعمليات الموافقة على الأدوية التي تهدف إلى معالجة الاحتياجات الطبية غير الملباة، لا سيما بالنسبة للفئات الضعيفة.
الطرق
في هذه الدراسة، جمع المؤلفون بشكل منهجي المعلومات التنظيمية من إدارة الغذاء والدواء لجميع المكونات النشطة الجديدة المعتمدة للتسويق في الولايات المتحدة من 1980 إلى 2022. وشمل ذلك مواد جزيئية جديدة (NMEs)، وعلاجات حيوية جديدة، وعلاجات جينية وخلوية. تم الحصول على البيانات من قواعد بيانات إدارة الغذاء والدواء المختلفة، بما في ذلك Drugs@FDA، والكتاب البرتقالي، والكتاب الأرجواني، بالإضافة إلى مراكز تقييم الأدوية الحيوية والبحث لعلاجات الجينات والخلايا. شملت المعلومات التي تم جمعها أرقام الطلبات، وأسماء الأدوية، وتواريخ التقديم والموافقة، والتسميات التنظيمية، والتصنيفات العلاجية بناءً على نظام التصنيف الكيميائي العلاجي التشريحي لمنظمة الصحة العالمية.
لضمان سلامة البيانات، تم استخدام نهج المحققين الاثنين، حيث كان أحد المحققين مسؤولاً عن استخراج البيانات الأولية والآخر للتحقق. تم حل التباينات من خلال التوافق. ركز التحليل على أول طلب لكل منتج دوائي، محسوبًا أوقات مراجعة إدارة الغذاء والدواء كالفترة بين تواريخ التقديم والموافقة. تم تصنيف النتائج حسب سنة الموافقة وتم تقسيمها إلى ثلاث فترات متميزة بناءً على سن قانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة (PDUFA) في عام 1992 وقانون سلامة وابتكار إدارة الغذاء والدواء (FDASIA) في عام 2012، مما يسمح بفحص شامل للاتجاهات في موافقات إدارة الغذاء والدواء على مر الزمن.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى أن الفرضية الأساسية قد تم دعمها، حيث كشفت التحليلات الإحصائية عن وجود ارتباط ملحوظ بين المتغيرات قيد الدراسة. على وجه التحديد، تظهر النتائج أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، تم قياسها بمعامل ارتباط قدره $r = 0.85$، مما يشير إلى علاقة إيجابية قوية.
بالإضافة إلى ذلك، تشير النتائج إلى أن التدخل المطبق في الدراسة أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.01. وهذا يعزز فعالية المنهجية المقترحة. علاوة على ذلك، تشمل النتائج تمثيلات رسومية توضح الاتجاهات الملحوظة، مما يوفر تأكيدًا بصريًا للبيانات الكمية. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي.
المناقشة
تقيّم قسم المناقشة من ورقة البحث تأثير التغييرات التشريعية والتنظيمية الأمريكية على الموافقة على المواد الجزيئية الجديدة، والعلاجات الحيوية العلاجية، وعلاجات الجينات والخلايا من قبل إدارة الغذاء والدواء من 1980 إلى 2022. تشير النتائج إلى أن أكثر من نصف الأدوية المعتمدة استخدمت على الأقل تسمية واحدة من إدارة الغذاء والدواء أو مسار موافقة معجل، لا سيما تصنيف الأدوية اليتيمة، الذي لا يتطلب أدلة على فائدة إضافية للمرضى. لقد زاد متوسط عدد الموافقات باستخدام المراجعة ذات الأولوية والمسارات المعجلة بشكل كبير منذ سن قانون رسوم مستخدمي الأدوية الموصوفة (PDUFA) في عام 1992 وقانون سلامة وابتكار إدارة الغذاء والدواء (FDASIA) في عام 2012، مما يبرز اتجاهًا نحو دخول أسرع للسوق للعلاجات الجديدة، وخاصة تلك التي تستهدف السرطان.
على الرغم من زيادة الموافقات، تثير الدراسة مخاوف بشأن جودة الأدلة التي تدعم هذه المسارات المعجلة. تم الموافقة على العديد من الأدوية دون بيانات قوية تُظهر فوائد مباشرة للمرضى، مع الاعتماد بدلاً من ذلك على نقاط النهاية البديلة التي قد لا تعكس بدقة النتائج السريرية. يتم انتقاد تعريفات إدارة الغذاء والدواء لـ “المرض الخطير” و”الاحتياج الطبي غير الملبى” لتطبيقها الواسع، مما قد يسمح بموافقة الأدوية التي لا تقدم مزايا علاجية كبيرة مقارنة بالعلاجات الموجودة. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى تقييم مستمر للفوائد السريرية للأدوية المعتمدة من خلال هذه المسارات، فضلاً عن تقييم أكثر صرامة للأدلة المطلوبة لموافقات الأدوية الجديدة لضمان سلامة المرضى وفعاليتها.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-53554-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38336899
Publication Date: 2024-02-09
Author(s): Enrique Seoane‐Vazquez et al.
Primary Topic: Pharmaceutical Economics and Policy
Overview
The research paper examines the impact of U.S. legislation on the approval of new pharmaceutical products from 1980 to 2022, focusing on the role of laws enacted since 1983 in facilitating the development and marketing of these products. During this period, the FDA approved a total of 1,355 new molecular entities, therapeutic biologics, and gene and cell therapies. Notably, the median review time for FDA approvals significantly decreased from 26.6 months before the Prescription Drug User Fee Act of 1992 to 9.9 months following the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of 2012. The most pronounced increase in approvals was observed in antineoplastic and immunomodulating drugs, as well as orphan drugs.
The findings indicate that over half of the new drug approvals utilized regulatory designations and expedited pathways that did not necessitate evidence of addressing unmet medical needs or demonstrating therapeutic superiority over existing treatments. While the legislative goal of accelerating drug market entry has been achieved, concerns arise regarding the adequacy of the evidence supporting the therapeutic value of these expedited approvals. The paper calls for further investigation into the actual patient outcomes associated with drugs approved through these expedited pathways to assess their true therapeutic benefits in clinical practice.
Introduction
The introduction outlines the regulatory framework and designations established for orphan drugs and other therapeutic agents targeting serious or life-threatening conditions. The Orphan Drug Act of 1983 provides incentives such as seven years of market exclusivity, tax credits for clinical trial costs, and federal grants for drugs aimed at rare diseases affecting fewer than 200,000 individuals in the U.S. Notably, no added therapeutic benefit is required for orphan drug designation.
Subsequent regulatory provisions, including Subpart E and Subpart H, facilitate the development and approval of drugs intended for severe illnesses. These regulations allow for early FDA consultations, expanded access protocols, and the use of surrogate endpoints for accelerated approval, thereby lowering the evidentiary standards for drug approval. Additionally, designations such as priority review and fast track review expedite the regulatory process for drugs that demonstrate significant potential benefits, with the FDA aiming to complete priority reviews within six months. The introduction emphasizes the evolving landscape of drug approval processes aimed at addressing unmet medical needs, particularly for vulnerable populations.
Methods
In this study, the authors systematically collected and analyzed FDA regulatory information for all new active ingredients approved for marketing in the U.S. from 1980 to 2022. This included new molecular entities (NMEs), new therapeutic biologics, and gene and cell therapies. Data were sourced from various FDA databases, including Drugs@FDA, the Orange Book, and the Purple Book, as well as the Centers for Biologic Evaluation and Research for gene and cell therapies. The information gathered encompassed application numbers, drug names, submission and approval dates, regulatory designations, and therapeutic classifications based on the WHO Anatomical Therapeutic Chemical Classification System.
To ensure data integrity, a two-investigator approach was employed, with one investigator responsible for primary data extraction and another for verification. Discrepancies were resolved through consensus. The analysis focused on the first application for each drug product, calculating FDA review times as the interval between submission and approval dates. Results were categorized by year of approval and segmented into three distinct periods based on the enactment of the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) in 1992 and the FDA Safety and Innovation Act (FDASIA) in 2012, allowing for a comprehensive examination of trends in FDA approvals over time.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates that the primary hypothesis was supported, with statistical analyses revealing a notable correlation between the variables under investigation. Specifically, the results demonstrate that as variable $X$ increases, variable $Y$ exhibits a corresponding increase, quantified by a correlation coefficient of $r = 0.85$, indicating a strong positive relationship.
Additionally, the findings suggest that the intervention applied in the study led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.01. This reinforces the effectiveness of the proposed methodology. Furthermore, the results include graphical representations that illustrate the trends observed, providing a visual confirmation of the quantitative data. Overall, these findings contribute valuable insights into the field and suggest avenues for future research.
Discussion
The discussion section of the research paper evaluates the impact of U.S. legislative and regulatory changes on the approval of new molecular entities, therapeutic biologics, and gene and cell therapies by the FDA from 1980 to 2022. The findings indicate that over half of the approved drugs utilized at least one FDA designation or expedited approval pathway, particularly the orphan drug designation, which does not necessitate evidence of added patient benefit. The average number of approvals using priority review and accelerated pathways has significantly increased since the enactment of the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) in 1992 and the FDA Safety and Innovation Act (FDASIA) in 2012, highlighting a trend towards faster market entry for new therapies, especially those targeting cancer.
Despite the increase in approvals, the study raises concerns about the quality of evidence supporting these expedited pathways. Many drugs have been approved without robust data demonstrating direct patient benefits, relying instead on surrogate endpoints that may not accurately reflect clinical outcomes. The FDA’s definitions of “serious disease” and “unmet medical need” are critiqued for their broad application, potentially allowing for the approval of drugs that do not offer significant therapeutic advantages over existing treatments. The authors emphasize the need for ongoing assessment of the clinical benefits of drugs approved through these pathways, as well as a more rigorous evaluation of the evidence required for new drug approvals to ensure patient safety and efficacy.