DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1764101
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41958672
تاريخ النشر: 2026-03-25
المؤلف: Fatima az-Zahra Thawabteh وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
**نظرة عامة**
مرض الغ granulomatous المزمن (CGD) هو عجز مناعي وراثي يتميز بعيوب في مجمع أكسيداز نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد الفوسفات، مما يؤدي إلى تكرار العدوى وزيادة الاستجابات الالتهابية. يمكن أن يكون هذا المرض موروثًا بنمطين: مرتبط بالكروموسوم X وراثيًا متنحيًا، حيث ترتبط المتغيرات المرتبطة بالكروموسوم X بجين CYBB، والمتغيرات الوراثية المتنحية المرتبطة بالكروموسومات الذاتية مرتبطة بجينات CYBA وNCF1 وNCF2 وNCF4 وCYBC1. في دراسة شملت 14 مريضًا من مرضى CGD من 12 عائلة، وُجد أن 78.6% لديهم وراثة متنحية مرتبطة بالكروموسومات الذاتية، بينما 21.4% لديهم وراثة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X. تم تحديد المتغيرات الوراثية السائدة في جين NCF2، تليها CYBB وCYBA وNCF1. ومن الجدير بالذكر أن القرابة كانت موجودة في 72.7% من الحالات المتنحية المرتبطة بالكروموسومات الذاتية، وكانت الأعراض السريرية الأكثر شيوعًا تشمل تضخم الغدد اللمفاوية (71.4%) وأعراض الجهاز الهضمي (64.2%).
كما أبرزت الدراسة أن المرضى قدموا في عمر وسطي يبلغ 8.5 أشهر، مع بعضهم يعاني من مرض يظهر في وقت متأخر يصل إلى 14 عامًا. كانت الميزات السريرية متنوعة، لكن تضخم الغدد اللمفاوية والإسهال المزمن كانا الأكثر انتشارًا. من المهم أن لا يتم الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية كبيرة تجاه لقاح BCG. تؤكد النتائج على تأثير القرابة على التنوع الجيني لمرض CGD في هذه السكانية، مع معدل وفيات ملحوظ يبلغ 14.28%. تؤكد الدراسة على الحاجة إلى زيادة الوعي بين مقدمي الرعاية الصحية في فلسطين بشأن CGD، داعية إلى التشخيص المبكر والتدخل لتحسين نتائج المرضى وتقليل خطر المضاعفات الشديدة.
مقدمة
مرض الغ granulomatous المزمن (CGD) هو اضطراب نادر وراثي في المناعة ناتج عن عيوب في مجمع أكسيداز NADPH، مما يؤدي إلى ضعف إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في البلعميات. السبب الوراثي الأكثر شيوعًا هو نقص في gp91 phox بسبب طفرات في جين CYBB، مما يؤدي إلى وراثة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X. ترتبط أشكال أخرى من CGD بنقص في p22 phox (جين CYBA) وp47 phox (جين NCF1) وp67 phox (جين NCF2) وp40 phox (جين NCF4)، جميعها موروثة بطريقة متنحية مرتبطة بالكروموسومات الذاتية. بالإضافة إلى ذلك، تساهم المتغيرات الوراثية النادرة، مثل تلك الموجودة في CYBC1 وRAC2، في ظواهر شبيهة بـ CGD، مما يعقد المشهد التشخيصي. تشمل الأعراض السريرية لـ CGD زيادة القابلية للإصابة بالعدوى من الكائنات الحية الإيجابية للكاتالاز والالتهاب المزمن الذي يؤدي إلى تكوين الحبيبات، مما يمكن أن يسبب ضررًا كبيرًا للأنسجة.
تبلغ نسبة حدوث CGD حوالي 1 في 200,000 ولادة حية في الولايات المتحدة، مع تكرارات أعلى في بعض السكان. يتضمن التشخيص عادة قياس إنتاج ROS في البلعميات بعد التنشيط، باستخدام اختبارات مثل اختبار الديهيدروهيدامين (DHR)، الذي يعتبر المعيار الذهبي. ومع ذلك، يمكن أن تحدث إيجابيات خاطئة بسبب تداخل الأدوية وإنتاج ROS غير المحدد. يعد الاختبار الجيني ضروريًا للتشخيص النهائي، حيث يحدد المتغيرات المسببة للأمراض في جينات مجمع أكسيداز NADPH. تهدف هذه الدراسة إلى وصف CGD في المرضى الفلسطينيين، موضحة ميزاتهم الديموغرافية والسريرية والوراثية، مع مقارنة هذه النتائج بالبيانات الدولية لتعزيز دقة التشخيص وإدارة المرضى.
طرق البحث
توضح قسم المنهجية النهج المنظم المستخدم في البحث للتحقيق في الفرضيات المحددة. استخدمت الدراسة مزيجًا من الطرق الكمية والنوعية، بما في ذلك التحليل الإحصائي ودراسات الحالة، لضمان فهم شامل للظواهر قيد التحقيق. شملت جمع البيانات استبيانات وتجارب، مع التركيز على الحفاظ على معايير صارمة للموثوقية والصلاحية.
تم تطبيق تقنيات إحصائية، مثل تحليل الانحدار وANOVA، لتحليل البيانات العددية، بينما تم استخدام التحليل الموضوعي لتفسير البيانات النوعية. تم تحديد حجم العينة بناءً على تحليل القوة لضمان قوة إحصائية كافية لاكتشاف التأثيرات المهمة. تم أيضًا معالجة الاعتبارات الأخلاقية، مما يضمن أن جميع المشاركين قدموا موافقة مستنيرة وأن سرية البيانات تم الحفاظ عليها طوال الدراسة. بشكل عام، تم تصميم المنهجية لتسهيل النتائج القوية التي تساهم في المعرفة الحالية في هذا المجال.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يوضح بشكل منهجي النتائج، مع تسليط الضوء على الاتجاهات البيانية المهمة والتحليلات الإحصائية التي تدعم الفرضيات. غالبًا ما تكون النتائج مصحوبة بوسائل بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول لتعزيز الوضوح وتسهيل التفسير.
قد يتضمن القسم أيضًا مقارنات بين المجموعات التجريبية، موضحًا أي اختلافات ملحوظة وأهميتها الإحصائية. بالإضافة إلى ذلك، يتم وضع النتائج في سياق الأدبيات الموجودة، مما يبرز أهميتها وآثارها المحتملة على الأبحاث المستقبلية أو التطبيقات العملية. بشكل عام، يعمل هذا القسم كأساس حاسم للنقاشات والاستنتاجات اللاحقة التي تم التوصل إليها في الورقة.
نقاش
تقدم الدراسة مراجعة شاملة لملفات 14 مريضًا تم تشخيصهم بمرض الغ granulomatous المزمن (CGD) في مستشفى المقاصد في فلسطين من 2015 إلى 2024. أظهر معظم المرضى (78.6%) CGD متنحي مرتبط بالكروموسومات الذاتية، مع تحديد متغيرات وراثية ملحوظة، خاصة في جين NCF2. كان العمر الوسيط لظهور المرض 8.5 أشهر، وكان العمر الوسيط عند التشخيص 3 سنوات، مما يشير إلى تأخير تشخيصي متوسط قدره 17 شهرًا. كانت الأعراض السريرية متنوعة، حيث كانت تضخم الغدد اللمفاوية (71.4%) والإسهال المزمن (64.2%) هي العروض الأكثر شيوعًا. تسلط الدراسة الضوء على تأثير القرابة على انتشار CGD المتنحي المرتبط بالكروموسومات الذاتية في فلسطين، حيث كان 57.14% من المرضى لديهم آباء أقارب.
شملت استراتيجيات الإدارة المضادات الحيوية والمواد المضادة للفطريات الوقائية، حيث خضع خمسة مرضى لزراعة خلايا جذعية دموية (HSCT). كانت نسبة البقاء العامة 85.7%، مع الإبلاغ عن حالتين من المرضى المتوفين، وكلاهما كان لديه CGD متنحي. تؤكد النتائج على الحاجة إلى زيادة الوعي بـ CGD بين مقدمي الرعاية الصحية في فلسطين، خاصة للتشخيص المبكر والتدخل، مما يمكن أن يحسن بشكل كبير نتائج المرضى. تعتبر هذه الدراسة الأولى من نوعها في فلسطين، مما يساهم في تقديم رؤى قيمة حول المشهد السريري والوراثي لـ CGD في المنطقة.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود تؤثر على تفسير وعمومية نتائجها. أولاً، يقتصر حجم العينة الصغير المكون من 14 مشاركًا على قابلية تطبيق النتائج، خاصة فيما يتعلق بنسبة الذكور إلى الإناث، التي لا تتماشى مع المعايير العالمية. تتفاقم هذه القيود بسبب ندرة مرض الغ granulomatous المزمن (CGD) وتاريخ من نقص التشخيص بسبب الوعي الطبي المنخفض في فلسطين. بالإضافة إلى ذلك، كانت التحديات اللوجستية، مثل نقص مرافق الاختبار الجيني المحلية، تتطلب شحن المواد دوليًا، مما أدى إلى تأخيرات في التشخيص.
علاوة على ذلك، قد يكون الاستخدام السابق للمضادات الحيوية واسعة الطيف قبل دخول المستشفى قد أثر على الثقافات الميكروبيولوجية، مما قد يؤدي إلى تقدير منخفض للعوامل المسببة للعدوى. يُعزى حدوث زراعة خلايا جذعية دموية (HSCT) المحدود أيضًا إلى صعوبات في العثور على متبرعين متوافقين وعدم القدرة على إجراء العلاجات محليًا. أخيرًا، قد تكون الطبيعة الاسترجاعية لجمع البيانات، جنبًا إلى جنب مع عدم وعي مقدمي الرعاية المحتمل بالأعراض، قد أثر على دقة توثيق الأحداث السلبية المتعلقة بلقاح BCG. تسلط هذه العوامل الضوء على ضرورة أن تشمل الأبحاث المستقبلية أحجام عينات أكبر وموارد تشخيصية محسنة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1764101
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41958672
Publication Date: 2026-03-25
Author(s): Fatima az-Zahra Thawabteh et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
**Overview**
Chronic granulomatous disease (CGD) is a genetic immunodeficiency characterized by defects in the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase complex, leading to recurrent infections and heightened inflammatory responses. This condition can be inherited in both X-linked recessive and autosomal recessive patterns, with the X-linked variants linked to the CYBB gene and autosomal recessive variants associated with the CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, and CYBC1 genes. In a study involving 14 CGD patients from 12 families, it was found that 78.6% had autosomal recessive inheritance, while 21.4% had X-linked recessive inheritance. The predominant genetic variants were identified in the NCF2 gene, followed by CYBB, CYBA, and NCF1. Notably, consanguinity was present in 72.7% of the autosomal recessive cases, and the most common clinical manifestations included lymphadenopathy (71.4%) and gastrointestinal symptoms (64.2%).
The study also highlighted that patients presented at a median age of 8.5 months, with some experiencing late-onset disease up to 14 years. The clinical features varied, but lymphadenopathy and chronic diarrhea were the most prevalent. Importantly, no significant adverse reactions to the BCG vaccine were reported. The findings underscore the impact of consanguinity on the genetic diversity of CGD in this population, with a notable mortality rate of 14.28%. The study emphasizes the need for heightened awareness among healthcare providers in Palestine regarding CGD, advocating for early diagnosis and intervention to improve patient outcomes and reduce the risk of severe complications.
Introduction
Chronic granulomatous disease (CGD) is a rare, inherited immunodeficiency disorder caused by defects in the NADPH oxidase complex, leading to impaired reactive oxygen species (ROS) generation in phagocytes. The most common genetic cause is a deficiency in gp91 phox due to mutations in the CYBB gene, resulting in X-linked recessive inheritance. Other forms of CGD are associated with deficiencies in p22 phox (CYBA gene), p47 phox (NCF1 gene), p67 phox (NCF2 gene), and p40 phox (NCF4 gene), all inherited in an autosomal recessive manner. Additionally, rarer genetic variants, such as those in CYBC1 and RAC2, contribute to CGD-like phenotypes, complicating the diagnostic landscape. The clinical manifestations of CGD include increased susceptibility to infections from catalase-positive organisms and chronic inflammation leading to granuloma formation, which can cause significant tissue damage.
The incidence of CGD is approximately 1 in 200,000 live births in the U.S., with higher frequencies in specific populations. Diagnosis typically involves measuring ROS production in phagocytes after activation, using assays such as the dihydrorhodamine (DHR) assay, which is considered the gold standard. However, false positives can occur due to medication interference and non-specific ROS production. Genetic testing is essential for definitive diagnosis, identifying pathogenic variants in NADPH oxidase complex genes. This study aims to characterize CGD in Palestinian patients, detailing their demographic, clinical, and genetic features, while comparing these findings to international data to enhance diagnostic accuracy and patient management.
Methods
The methodology section outlines the systematic approach employed in the research to investigate the specified hypotheses. The study utilized a combination of quantitative and qualitative methods, including statistical analysis and case studies, to ensure a comprehensive understanding of the phenomena under investigation. Data collection involved surveys and experiments, with a focus on maintaining rigorous standards for reliability and validity.
Statistical techniques, such as regression analysis and ANOVA, were applied to analyze the numerical data, while thematic analysis was used for qualitative data interpretation. The sample size was determined based on power analysis to ensure sufficient statistical power for detecting significant effects. Ethical considerations were also addressed, ensuring that all participants provided informed consent and that data confidentiality was maintained throughout the study. Overall, the methodology was designed to facilitate robust findings that contribute to the existing body of knowledge in the field.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It systematically outlines the outcomes, highlighting significant data trends and statistical analyses that support the hypotheses. The results are often accompanied by visual aids such as graphs or tables to enhance clarity and facilitate interpretation.
The section may also include comparisons between experimental groups, detailing any observed differences and their statistical significance. Additionally, the findings are contextualized within the framework of existing literature, underscoring their relevance and potential implications for future research or practical applications. Overall, this section serves as a critical foundation for the subsequent discussion and conclusions drawn in the paper.
Discussion
The study presents a retrospective chart review of 14 patients diagnosed with Chronic Granulomatous Disease (CGD) at Al-Makassed Hospital in Palestine from 2015 to 2024. The majority of patients (78.6%) exhibited autosomal recessive (AR) CGD, with notable genetic variants identified, particularly in the NCF2 gene. The median age of disease onset was 8.5 months, and the median age at diagnosis was 3 years, indicating a mean diagnostic delay of 17 months. Clinical manifestations were diverse, with lymphadenopathy (71.4%) and chronic diarrhea (64.2%) being the most common presentations. The study highlights the impact of consanguinity on the prevalence of AR CGD in Palestine, where 57.14% of patients had consanguineous parents.
Management strategies included prophylactic antibiotics and antifungals, with five patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The overall survival rate was 85.7%, with two patients reported deceased, both with AR CGD. The findings underscore the need for heightened awareness of CGD among healthcare providers in Palestine, particularly for early diagnosis and intervention, which could significantly improve patient outcomes. This research is the first of its kind in Palestine, contributing valuable insights into the clinical and genetic landscape of CGD in the region.
Limitations
The study presents several limitations that impact the interpretation and generalizability of its findings. Firstly, the small sample size of 14 participants restricts the applicability of results, particularly regarding the male-to-female ratio, which does not align with global norms. This limitation is exacerbated by the rarity of Chronic Granulomatous Disease (CGD) and a history of underdiagnosis due to low medical awareness in Palestine. Additionally, logistical challenges, such as the lack of local genetic testing facilities, necessitated international shipping of materials, leading to delays in diagnosis.
Moreover, the prior use of broad-spectrum antibiotics before hospital admission may have affected microbiological cultures, potentially resulting in an underestimation of the causative agents of infections. The limited occurrence of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is also attributed to difficulties in finding compatible donors and the inability to conduct treatments locally. Lastly, the retrospective nature of the data collection, along with possible caregiver unawareness of symptoms, may have compromised the accuracy of documenting adverse events related to BCG vaccination. These factors highlight the necessity for future research to involve larger sample sizes and enhanced diagnostic resources.