DOI: https://doi.org/10.1007/s10048-025-00870-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41498959
تاريخ النشر: 2026-01-07
المؤلف: Ewa Juścińska وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الجينوم والأمراض النادرة
نظرة عامة
متلازمة أولغروف (AS) هي اضطراب نادر متنحي مرتبط بالصبغيات يتميز بثلاثي من الأعراض: عسر البلع، نقص الدموع، وقصور الغدة الكظرية المقاوم لـ ACTH. غالبًا ما يتم تشخيص الحالة بشكل غير كافٍ بسبب تطور أعراض عصبية غير محددة متنوعة مع مرور الوقت. على الرغم من أن معدل حدوث AS غير معروف، إلا أنه تم الإبلاغ عن أقل من 100 حالة على Orphanet، بينما تشير مراجعات الأدبيات إلى توثيق ما لا يقل عن 206 مرضى. تم تحديد متغير مرضي متكرر، p.Ser263Pro، في جين AAAS، وخاصة بين العائلات ذات الأصل السلافي.
في دراسة شملت 206 مرضى AS، بما في ذلك شقيقين بولنديين جديدين يحملان المتغير المتنحي p.Ser263Pro، لوحظ ارتباط كبير بين النمط الجيني والظاهرة. كانت الأعراض العصبية أكثر انتشارًا بشكل ملحوظ بين حاملي المتغير p.Ser263Pro (97.05%) مقارنةً بحاملي الطفرات الأخرى في AAAS (77.3%، p = 0.006). كانت الثلاثية السريرية الكلاسيكية موجودة بشكل مشابه في كلا المجموعتين، حيث أظهر 53.4% من جميع مرضى AS و52.9% من حاملي p.Ser263Pro هذه الأعراض. تدعم النتائج فرضية أن p.Ser263Pro هو طفرة مؤسِسة في السكان القوقازيين الأوروبيين، وخاصة بين الأفراد السلافيين، حيث أن نسبة كبيرة من الحاملين المبلغ عنهم جاءت من هذه المنطقة. بشكل عام، تسلط الدراسة الضوء على هيمنة المظاهر العصبية في مرضى AS الذين يحملون المتغير p.Ser263Pro.
مقدمة
متلازمة أولغروف (AS)، المعروفة أيضًا باسم متلازمة الثلاثية A، هي اضطراب نادر متعدد الأنظمة يتميز بثلاثي من الأعراض: عسر البلع، نقص الدموع، وقصور الغدة الكظرية المقاوم لـ ACTH. يتم تشخيصها بشكل أساسي في مرحلة الطفولة المبكرة، على الرغم من أن الأعراض يمكن أن تظهر في مرحلة البلوغ، وغالبًا ما تظهر مع ميزات عصبية مثل التشنج، اعتلال الأعصاب المحيطية، والضعف الإدراكي. تتسبب المتلازمة في طفرات فقدان الوظيفة المتنحية أو المركبة في جين AAAS، الذي يشفر بروتين ALADIN، وهو مكون من مجمعات المسام النووية المعنية في عمليات خلوية متنوعة. تم توثيق مرضية المتغير p.Ser263Pro في جين AAAS سابقًا، وتم استكشاف تأثيره على موضع البروتين ووظيفته في الدراسات الوظيفية.
في هذه الدراسة، أبلغ المؤلفون عن توأمين بعمر 40 عامًا تم تشخيصهما بمتلازمة أولغروف واللذين أظهرا أعراضًا عصبية مشابهة، بما في ذلك اعتلال الأعصاب الحسية الحركية وصعوبة البلع. كشفت الاختبارات الجينية عن متغير مسبب للخلل (c.787T > C) في جين AAAS، والذي تم ربطه بـ AS في الأدبيات. يتسبب المتغير المحدد في تعطيل الهيكل النموذجي للبروتين ALADIN، مما يؤدي إلى سوء موضعه في السيتوسول. تؤكد الدراسة على أهمية التعرف على المظاهر العصبية لـ AS وتبرز الحاجة إلى رعاية طبية متخصصة، بما في ذلك علاج بديل بالكورتيزون ودموع اصطناعية لإدارة الأعراض. تسهم النتائج في فهم ارتباطات النمط الجيني والظاهرة في متلازمة أولغروف وتؤكد على إمكانية التشخيص المتأخر بسبب تنوع الأعراض.
مناقشة
تركز قسم المناقشة في ورقة البحث على ارتباط النمط الجيني والظاهرة للمتغير p.Ser263Pro في جين AAAS، وخاصة فيما يتعلق بمتلازمة الثلاثية A (متلازمة أولغروف). حددت مراجعة الأدبيات 206 مرضى تم تشخيصهم بهذه المتلازمة، من بينهم 178 خضعوا للاختبارات الجينية التي أكدت وجود طفرات مرضية في جين AAAS. من الجدير بالذكر أن 34 مريضًا يحملون المتغير p.Ser263Pro، حيث كان 21 منهم متنحيين و13 مركبين. كانت الأعراض العصبية شائعة بين هؤلاء الحاملين، حيث أظهر 97.1% مشاكل مثل اعتلال الأعصاب المحيطية التدريجي وضعف العضلات، في حين أن 52.9% فقط قدموا الثلاثية الكلاسيكية من الأعراض (نقص الدموع، عسر البلع، وقصور الغدة الكظرية). يشير هذا إلى أن النمط الظاهري العصبي قد يكون أكثر بروزًا في المرضى الذين يحملون هذا المتغير المحدد.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة التأثير المؤسس المحتمل للمتغير p.Ser263Pro، وخاصة داخل السكان السلافيين، كما يتضح من عدة دراسات تشير إلى حدوثه في دول سلافية متنوعة. تؤكد النتائج على أهمية الاختبارات الجينية الجزيئية في تشخيص متلازمة أولغروف، حتى في غياب الثلاثية الكاملة من الأعراض، حيث قد تهيمن المظاهر العصبية على الصورة السريرية. يدعو المؤلفون إلى الاستشارة الجينية والرعاية متعددة التخصصات للأفراد المتأثرين لتحسين نوعية حياتهم من خلال استراتيجيات العلاج المناسبة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s10048-025-00870-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41498959
Publication Date: 2026-01-07
Author(s): Ewa Juścińska et al.
Primary Topic: Genomics and Rare Diseases
Overview
Allgrove syndrome (AS) is a rare autosomal recessive disorder characterized by a triad of symptoms: achalasia, alacrimia, and ACTH-resistant adrenal insufficiency. The condition is often underdiagnosed due to the development of various nonspecific neurological symptoms over time. Although the exact incidence of AS is unknown, fewer than 100 cases have been reported on Orphanet, while literature reviews indicate at least 206 patients have been documented. A recurrent pathogenic variant, p.Ser263Pro, in the AAAS gene has been identified, particularly among families of Slavic origin.
In a study of 206 AS patients, including two novel Polish siblings with the homozygous p.Ser263Pro variant, a significant genotype-phenotype correlation was observed. Neurological symptoms were notably more prevalent in carriers of the p.Ser263Pro variant (97.05%) compared to other AAAS mutation carriers (77.3%, p = 0.006). The classical clinical triad was similarly present in both groups, with 53.4% of all AS patients and 52.9% of p.Ser263Pro carriers exhibiting these symptoms. The findings support the hypothesis of p.Ser263Pro as a founder mutation in the European Caucasian population, particularly among Slavic individuals, as a significant proportion of reported carriers originated from this region. Overall, the study highlights the predominance of neurological manifestations in AS patients carrying the p.Ser263Pro variant.
Introduction
Allgrove syndrome (AS), also known as Triple A syndrome, is a rare multisystem disorder characterized by a triad of symptoms: achalasia, alacrimia, and ACTH-resistant adrenal insufficiency. It is primarily diagnosed in early childhood, although symptoms can manifest in adulthood, often presenting with neurological features such as spasticity, peripheral neuropathy, and cognitive impairments. The syndrome is caused by homozygous or compound heterozygous loss-of-function mutations in the AAAS gene, which encodes the ALADIN protein, a component of nuclear pore complexes involved in various cellular processes. The pathogenicity of the p.Ser263Pro variant in the AAAS gene has been previously documented, and its impact on protein localization and function has been explored in functional studies.
In this study, the authors report on two 40-year-old twins diagnosed with Allgrove syndrome who exhibited similar neurological symptoms, including sensorimotor polyneuropathy and dysphagia. Genetic testing revealed a homozygous missense variant (c.787T > C) in the AAAS gene, which has been associated with AS in the literature. The identified variant disrupts the typical beta-propeller structure of the ALADIN protein, leading to its mislocalization in the cytosol. The study emphasizes the importance of recognizing the neurological manifestations of AS and highlights the need for specialized medical care, including hydrocortisone replacement therapy and artificial tears for symptom management. The findings contribute to the understanding of genotype-phenotype correlations in Allgrove syndrome and underscore the potential for delayed diagnosis due to the variability of symptoms.
Discussion
The discussion section of the research paper focuses on the genotype-phenotype correlation of the p.Ser263Pro variant in the AAAS gene, particularly in relation to Triple A syndrome (Allgrove syndrome). A review of the literature identified 206 patients diagnosed with this syndrome, of which 178 had genetic testing confirming pathogenic variants in the AAAS gene. Notably, 34 patients carried the p.Ser263Pro variant, with 21 being homozygous and 13 compound heterozygous. Neurological symptoms were prevalent among these carriers, with 97.1% exhibiting issues such as progressive peripheral neuropathy and muscle weakness, contrasting with only 52.9% presenting the classical triad of symptoms (alacrimia, achalasia, and adrenal insufficiency). This suggests that the neurological phenotype may be more prominent in patients with this specific variant.
Furthermore, the paper discusses the potential founder effect of the p.Ser263Pro variant, particularly within the Slavic population, as evidenced by multiple studies reporting its occurrence in various Slavic countries. The findings underscore the importance of molecular genetic testing in diagnosing Allgrove syndrome, even in the absence of the full triad of symptoms, as neurological manifestations may dominate the clinical picture. The authors advocate for genetic counseling and multidisciplinary care for affected individuals to improve their quality of life through appropriate treatment strategies.