DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1738656
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41890736
تاريخ النشر: 2026-03-11
المؤلف: Hengpan Yao وآخرون
الموضوع الرئيسي: نقص المناعة والاضطرابات المناعية الذاتية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم دراسة عن خمسة أطفال تم تشخيصهم بنقص A20 (HA20)، وهو مرض نادر ذاتي الالتهاب أحادي الجين مرتبط بمتغيرات غير متجانسة في جين TNFAIP3. أُجريت الدراسة في مستشفى الأطفال في هنان من أبريل 2019 إلى أغسطس 2023، وهدفت إلى جمع بيانات سريرية وجينية لتعزيز الفهم وإدارة HA20. شملت المتغيرات المحددة خمسة طفرات غير متجانسة متميزة في جين TNFAIP3، جميعها مؤكدة أنها جديدة. ومن الجدير بالذكر أن المريض 3 أظهر أيضًا طفرات في جين MMACHC، مع بعض المتغيرات التي لم يتم الإبلاغ عنها سابقًا.
قدم جميع المرضى أعراضًا مميزة مثل الحمى المتكررة والإسهال المتقطع، إلى جانب مظاهر إضافية مثل البراز الدموي، والقرحات الفموية، وأعراض جلدية. أظهرت الفحوصات المخبرية ارتفاعًا في علامات الالتهاب، وكشفت التقييمات التنظيرية عن قرحات معوية. شمل العلاج الثاليدوميد لجميع المرضى، حيث تلقى 80% منهم الكورتيكوستيرويدات وعوامل بيولوجية مخصصة. أشارت التقييمات اللاحقة إلى تحسن سريري كبير في جميع الأطفال المعالجين. تؤكد النتائج على الحاجة إلى تسلسل الإكسوم الكامل في المرضى الأطفال الذين يظهرون أعراض بداية مبكرة تشير إلى اضطرابات المناعة الذاتية، حيث يمكن أن يحاكي HA20 حالات مختلفة مثل مرض بهجت ومرض الأمعاء الالتهابي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث HA20 (نقص A20)، وهو اضطراب وراثي سائد ذاتيًا تم التعرف عليه لأول مرة في عام 2016 بواسطة زو وآخرون. منذ ذلك الحين، تم الإبلاغ عن أكثر من 100 حالة، بشكل رئيسي في السكان اليابانيين، مع توثيق عدد أقل في الصين. يحدث HA20 بسبب متغيرات مسببة للأمراض في جين TNFAIP3، الذي يشفر بروتين A20. يلعب هذا البروتين دورًا حاسمًا في تنظيم مسار إشارة العامل النووي كابا (NF-kB) من خلال تسهيل تحلل NF-kB المنشط عبر اليوبيكويتين، مما يمنع الاستجابات الالتهابية. في مرضى HA20، تؤدي متغيرات فقدان الوظيفة في TNFAIP3 إلى عدم تنظيم مسار NF-kB، مما يؤدي إلى أعراض ذاتية الالتهاب متكررة مثل الحمى، والإسهال، والقرحات المخاطية.
يمكن أن يختلف العرض السريري لـ HA20 بشكل كبير بين المرضى، حتى أولئك الذين لديهم متغيرات جينية متطابقة، ولا يوجد حاليًا بروتوكول علاج موحد. بينما تكون الكورتيكوستيرويدات فعالة بشكل شائع، فإن استخدامها على المدى الطويل ينطوي على مخاطر الآثار الجانبية. أظهرت العلاجات البديلة، بما في ذلك الكولشيسين ومجموعة متنوعة من العوامل المثبطة للمناعة، فعالية متغيرة، وقد توفر العوامل البيولوجية خيارات علاجية جديدة للحالات المقاومة. تهدف هذه الدراسة إلى تحليل البيانات السريرية والجينية من خمس عائلات صينية غير مرتبطة لتحسين فهم تشخيص وعلاج HA20، مع تسليط الضوء على الحاجة إلى معايير تشخيصية أوضح والدور المحتمل لتسلسل الإكسوم الكامل في تأكيد متغيرات TNFAIP3.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إجراء تحليل استعادي على خمسة أطفال تم تشخيصهم بـ HA20 في مستشفى الأطفال في هنان من أبريل 2019 إلى أغسطس 2023. تم الحصول على موافقة مستنيرة من الأوصياء القانونيين للوصول إلى السجلات الطبية الإلكترونية لهؤلاء المرضى. جمع الباحثون بيانات شاملة، بما في ذلك نتائج الاختبارات الجينية من تسلسل الإكسوم الكامل (WES)، والمعلومات الديموغرافية، والعروض السريرية، والنتائج المخبرية. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تسلسل سانجر كما هو موضح في المواد التكميلية.
شملت التحليلات أيضًا نتائج التصوير، مثل الموجات فوق الصوتية والتصوير بالرنين المغناطيسي، إلى جانب النتائج المعوية لبعض المرضى. وثقت الدراسة بدقة مسار المرض، بما في ذلك تفاقم الأعراض وتخفيفها، واستخدام العلاجات المستهدفة (مثل الكورتيكوستيرويدات، إنفليكسيماب، أداليموماب)، وتغيرات الأعراض، ونتائج العلاج بعد الخروج. كانت هذه المقاربة متعددة الأبعاد تهدف إلى توفير فهم شامل لـ HA20 في السكان الأطفال.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تقييم خمسة مرضى أطفال تم تشخيصهم بـ HA20 من حيث خصائصهم الديموغرافية والسريرية والجينية، مما كشف عن مجموعة من الأعراض بما في ذلك الحمى المتكررة، ومشاكل الجهاز الهضمي، والقرحات الفموية. أكدت التحليلات الجينية وجود طفرات غير متجانسة في جين TNFAIP3، مع تحديد اثنين من المتغيرات المسببة للأمراض الجديدة. تسلط الدراسة الضوء على دور بروتين A20 في تنظيم إشارة NF-kB، مما يشير إلى أن الطفرات قد تؤدي إلى عدم تنظيم مرتبط بأمراض المناعة الذاتية. على الرغم من أن جميع المرضى يحملون متغيرات TNFAIP3، إلا أن المظاهر السريرية كانت متغيرة، مما يدل على أن عوامل مثل نوع الطفرة والخلفية الجينية قد تؤثر على عرض المرض.
تفاوتت أساليب العلاج بين المرضى، حيث تم استخدام الثاليدوميد والكورتيكوستيرويدات بشكل شائع، واحتاج بعض المرضى إلى علاجات بديلة بسبب ردود الفعل السلبية. تؤكد الدراسة على أهمية الاختبارات الجينية للتشخيص الدقيق والعلاج، خاصةً لأن HA20 يمكن أن يظهر بشكل مشابه لحالات التهابية أخرى مثل مرض بهجت ومرض الأمعاء الالتهابي الذي يبدأ في الطفولة. تؤكد النتائج على الحاجة إلى البحث المستمر لتأسيس علاقات شاملة بين النمط الجيني والنمط الظاهري واستكشاف الفعالية طويلة الأمد لاستراتيجيات العلاج المختلفة، مما يسهم في تحسين إدارة HA20 واضطرابات المناعة الذاتية النادرة المماثلة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1738656
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41890736
Publication Date: 2026-03-11
Author(s): Hengpan Yao et al.
Primary Topic: Immunodeficiency and Autoimmune Disorders
Overview
This section presents a study on five children diagnosed with A20 haploinsufficiency (HA20), a rare monogenic auto-inflammatory disease linked to heterozygous variants in the TNFAIP3 gene. Conducted at Henan Children’s Hospital from April 2019 to August 2023, the research aimed to gather clinical and genetic data to enhance the understanding and management of HA20. The identified variants included five distinct heterozygous mutations in the TNFAIP3 gene, all confirmed to be de novo. Notably, patient 3 also exhibited two mutations in the MMACHC gene, with some variants being previously unreported.
All patients presented with hallmark symptoms such as recurrent fever and intermittent diarrhea, alongside additional manifestations like bloody stools, oral ulcers, and skin symptoms. Laboratory tests indicated elevated inflammatory markers, and endoscopic evaluations revealed intestinal ulcers. Treatment involved thalidomide for all patients, with 80% receiving glucocorticoids and tailored biological agents. Follow-up assessments indicated significant clinical improvement in all treated children. The findings underscore the need for whole-exome sequencing in pediatric patients exhibiting early-onset symptoms indicative of autoimmune disorders, as HA20 can mimic various conditions such as Behcet disease and inflammatory bowel disease.
Introduction
The introduction of the research paper discusses HA20 (Haploinsufficiency of A20), an autosomal dominant hereditary disorder first identified in 2016 by Zhou et al. Since then, over 100 cases have been reported, primarily in Japanese populations, with fewer instances documented in China. HA20 is caused by pathogenic variants in the TNFAIP3 gene, which encodes the A20 protein. This protein plays a crucial role in regulating the nuclear factor kB (NF-kB) signaling pathway by facilitating the degradation of activated NF-kB through ubiquitination, thus inhibiting inflammatory responses. In HA20 patients, loss-of-function variants in TNFAIP3 lead to dysregulation of the NF-kB pathway, resulting in recurrent autoinflammatory symptoms such as fever, diarrhea, and mucosal ulcers.
The clinical presentation of HA20 can vary significantly among patients, even those with identical genetic variants, and there is currently no standardized treatment protocol. While glucocorticoids are commonly effective, their long-term use poses risks of side effects. Alternative treatments, including colchicine and various immunosuppressive agents, have shown variable efficacy, and biologics may provide new therapeutic options for refractory cases. This study aims to analyze clinical and genetic data from five unrelated Chinese families to improve understanding of HA20’s diagnosis and treatment, highlighting the need for clearer diagnostic criteria and the potential role of whole-exome sequencing in confirming TNFAIP3 variants.
Methods
In this study, a retrospective analysis was performed on five children diagnosed with HA20 at Henan Children’s Hospital from April 2019 to August 2023. Informed consent was obtained from the legal guardians to access the electronic medical records of these patients. The researchers collected comprehensive data, including genetic testing results from whole-exome sequencing (WES), demographic information, clinical presentations, and laboratory findings. Additionally, Sanger sequencing was conducted as detailed in the supplementary material.
The analysis also included imaging results, such as ultrasound and magnetic resonance imaging, alongside gastrointestinal findings for select patients. The study meticulously documented the course of illness, including symptom exacerbation and relief, the use of targeted therapies (e.g., corticosteroids, infliximab, adalimumab), changes in symptoms, and treatment outcomes following discharge. This multifaceted approach aimed to provide a thorough understanding of HA20 in the pediatric population.
Discussion
In this study, five pediatric patients diagnosed with HA20 were evaluated for their demographic, clinical, and genetic characteristics, revealing a range of symptoms including recurrent fever, gastrointestinal issues, and oral ulcers. Genetic analysis confirmed heterozygous mutations in the TNFAIP3 gene, with two novel pathogenic variants identified. The study highlights the role of the A20 protein in regulating NF-kB signaling, suggesting that mutations may lead to dysregulation associated with autoimmune diseases. Despite all patients carrying TNFAIP3 variants, clinical manifestations varied, indicating that factors such as mutation type and genetic background may influence disease presentation.
The treatment approaches varied among patients, with thalidomide and glucocorticoids being commonly used, and some patients requiring alternative therapies due to adverse reactions. The study emphasizes the importance of genetic testing for accurate diagnosis and treatment, particularly as HA20 can present similarly to other inflammatory conditions like Behçet’s disease and infantile-onset inflammatory bowel disease. The findings underscore the need for ongoing research to establish comprehensive genotype-phenotype correlations and to explore the long-term efficacy of different treatment strategies, ultimately contributing to improved management of HA20 and similar rare autoimmune disorders.