DOI: https://doi.org/10.1007/s12311-024-01703-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38760634
تاريخ النشر: 2024-05-18
المؤلف: Laura Ivete Rudaks وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأمراض العصبية التنكسية الوراثية
نظرة عامة
تعتبر الاضطرابات الوراثية في المخيخ (HCAs) مجموعة من الاضطرابات العصبية النادرة والمتقدمة المرتبطة بالتغيرات الجينية عبر أنماط وراثية متعددة، بما في ذلك السائدة الجسدية، المتنحية الجسدية، المرتبطة بالكروموسوم X، والميتوكندريا. وقد وسعت الاكتشافات الحديثة قائمة الجينات المرتبطة بالاضطراب الوراثي في المخيخ الذي يبدأ في مرحلة البلوغ، بما في ذلك بشكل ملحوظ التمددات القصيرة المتكررة (STR) في RFC1، والتي تؤدي إلى الاضطراب الوراثي في المخيخ، والاعتلال العصبي، ومتلازمة عدم استجابة الدهليزي (CANVAS)، بالإضافة إلى FGF14-GAA المرتبطة بالاضطراب الوراثي في المخيخ من النوع 27B (SCA27B) وTHAP11. إن تحديد تمددات STR في ZFHX3 كأساس جيني لـ SCA4 يزيد من تعقيد المشهد التشخيصي، مما يتطلب استراتيجيات اختبار متطورة.
تقييم التشخيص للـ HCAs التي تبدأ في مرحلة البلوغ معقد بسبب مجموعة الجينات وأنواع المتغيرات المسببة الواسعة والمتطورة. تشمل منهجيات الاختبار الحالية تقييمات مستهدفة لتمددات STR، وتسلسل الجيل التالي للمتغيرات التقليدية، وقد تشمل تسلسل الإكسوم الكامل أو الجينوم. تستعرض هذه المراجعة إطارًا تشخيصيًا مقترحًا، وتتناول التحديات التي تطرحها تقنيات الاختبار الحالية، وتؤكد على إمكانية تسلسل القراءة الطويلة لتعزيز العائد التشخيصي. إن التقدم المستقبلي في الاختبارات الجينية، وخاصة تطوير اختبارات شاملة وقابلة للتكيف للاضطرابات الجديدة ذات التمددات المتكررة، أمر حاسم لتحسين النتائج التشخيصية في HCA.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الاضطرابات الوراثية في المخيخ التي تبدأ في مرحلة البلوغ (HCAs)، والتي هي اضطرابات عصبية نادرة ومتقدمة ذات أنماط وراثية متنوعة، بما في ذلك السائدة الجسدية (AD)، المتنحية الجسدية (AR)، المرتبطة بالكروموسوم X، والميتوكندريا. إن معدلات الانتشار المبلغ عنها لـ AD-HCA وAR-HCA تصل إلى 5.6 و7.2 لكل 100,000، على التوالي، مع متوسطات عالمية تبلغ 2.7 و3.3 لكل 100,000. قد تختلف هذه الأرقام بسبب اختلاف معايير الدراسة والتنوع الجغرافي أو العرقي. إن تحديد الجينات المسببة لـ HCAs يتوسع، مدعومًا بالتقدم في التقنيات الجينومية، مما يتطلب تحديثات في التقديرات الوبائية لفهم العبء العالمي لهذه الاضطرابات بشكل أفضل.
تقديم HCAs سريريًا متنوع، مما يعقد التنبؤ الموثوق بالجنيات المسببة بناءً فقط على التقييم السريري. تتفاوت عوائد الاختبارات الجينية بشكل كبير، حيث تتراوح من 28.8% إلى 70.5%، وعملية التشخيص معقدة، وغالبًا ما تتطلب اختبارات متعددة لمتغيرات جينية مختلفة. تهدف المراجعة إلى تقديم نظرة عامة على الأسس الجينية لـ HCAs التي تبدأ في مرحلة البلوغ، مع تسليط الضوء على الجينات والمتغيرات التي تم تحديدها حديثًا، مثل تمددات التكرار القصير (STR) في RFC1 (CANVAS)، FGF14 (SCA27B)، وTHAP11 (SCA51). تقترح إطارًا تشخيصيًا لـ HCA التي تبدأ في مرحلة البلوغ وتؤكد على دور التقنيات الجينومية المتقدمة، بما في ذلك تسلسل القراءة الطويلة، في تعزيز دقة التشخيص وتوجيه اتجاهات البحث المستقبلية.
نقاش
تناقش هذه الفقرة الأسس الجينية والميزات السريرية لأشكال مختلفة من الاضطرابات الوراثية السائدة في المخيخ (SCAs)، مع التركيز بشكل خاص على دور تمددات التكرار القصير (STR). تعتبر SCAs الأكثر انتشارًا، مثل SCA3، ناتجة بشكل أساسي عن تمددات STR (CAG)ₙ التي تؤدي إلى أمراض البولي غلوتامين (polyQ)، بينما قد تنشأ SCAs الأخرى من تمددات STR في مناطق غير مشفرة أو متغيرات جينية تقليدية. تشمل الأعراض السريرية لـ SCAs عادةً الاضطراب الوراثي في المخيخ المتقدم، مع ميزات عصبية إضافية متغيرة اعتمادًا على النوع الجيني المحدد. ومن الجدير بالذكر أن SCAs البولي غلوتامين تظهر ظاهرة التوقع، حيث يحدث بدء المرض في وقت مبكر في الأجيال المتعاقبة، بينما تظهر SCAs غير البولي غلوتامين تنوعًا أكبر في الظواهر.
لقد حددت الاكتشافات الحديثة أنواعًا فرعية جديدة من SCA، مثل SCA27B وSCA51، المرتبطة بتمددات STR في FGF14 وTHAP11، على التوالي. يتميز SCA27B بتمدد STR (GAA)ₙ، ويظهر مع اضطراب وراثي في المخيخ يبدأ في وقت متأخر وأعراض متقطعة، بينما لا يزال SCA51 أقل فهمًا بسبب محدودية تقارير الحالات. بالإضافة إلى ذلك، تم ربط SCA4 بتمدد STR (GGC)ₙ في ZFHX3، مما يظهر مع اضطراب وراثي في المخيخ واعتلال عصبي حسي. تؤكد هذه الفقرة على أهمية الاختبارات الجينية في تشخيص هذه الحالات، مع تسليط الضوء على الحاجة إلى نهج شامل يأخذ في الاعتبار التاريخ العائلي والميزات السريرية المحددة لتوجيه استراتيجيات الاختبار لتمددات STR في SCAs.
DOI: https://doi.org/10.1007/s12311-024-01703-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38760634
Publication Date: 2024-05-18
Author(s): Laura Ivete Rudaks et al.
Primary Topic: Genetic Neurodegenerative Diseases
Overview
The hereditary cerebellar ataxias (HCAs) are a group of rare, progressive neurological disorders linked to genetic variants across multiple inheritance patterns, including autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked, and mitochondrial. Recent discoveries have expanded the list of genes associated with adult-onset cerebellar ataxia, notably including short-tandem repeat (STR) expansions in RFC1, which leads to cerebellar ataxia, neuropathy, and vestibular areflexia syndrome (CANVAS), as well as FGF14-GAA linked to spinocerebellar ataxia type 27B (SCA27B) and THAP11. The identification of STR expansions in ZFHX3 as the genetic basis for SCA4 further complicates the diagnostic landscape, necessitating sophisticated testing strategies.
The diagnostic evaluation for adult-onset HCAs is intricate due to the extensive and evolving array of causative genes and variant types. Current testing methodologies encompass targeted assessments for STR expansions, next-generation sequencing for conventional variants, and may include whole exome or genome sequencing. This review outlines a proposed diagnostic framework, addresses the challenges posed by existing testing technologies, and emphasizes the potential of long-read sequencing to enhance diagnostic yield. Future advancements in genetic testing, particularly the development of comprehensive and adaptable tests for new repeat expansion disorders, are crucial for improving diagnostic outcomes in HCA.
Introduction
The introduction of the paper discusses adult-onset hereditary cerebellar ataxias (HCAs), which are rare and progressive neurological disorders with various inheritance patterns, including autosomal dominant (AD), autosomal recessive (AR), X-linked, and mitochondrial. The reported prevalence rates for AD-HCA and AR-HCA are up to 5.6 and 7.2 per 100,000, respectively, with global averages of 2.7 and 3.3 per 100,000. These figures may vary due to differing study criteria and geographic or ethnic variability. The identification of causative genes for HCAs is expanding, aided by advancements in genomic technologies, necessitating updates in epidemiological estimates to better understand the global burden of these disorders.
The clinical presentation of HCAs is heterogeneous, complicating the reliable prediction of causative genes based solely on clinical evaluation. Genetic testing yields vary significantly, ranging from 28.8% to 70.5%, and the diagnostic process is complex, often requiring multiple tests for various genetic variants. The review aims to provide an overview of the genetic underpinnings of adult-onset HCAs, highlighting newly identified genes and variants, such as short tandem repeat (STR) expansions in RFC1 (CANVAS), FGF14 (SCA27B), and THAP11 (SCA51). It proposes a diagnostic framework for adult-onset HCA and emphasizes the role of advanced genomic technologies, including long-read sequencing, in enhancing diagnostic accuracy and guiding future research directions.
Discussion
The section discusses the genetic underpinnings and clinical features of various forms of autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs), particularly focusing on the role of short tandem repeat (STR) expansions. The most prevalent SCAs, such as SCA3, are primarily caused by (CAG)ₙ STR expansions leading to polyglutamine (polyQ) diseases, while other SCAs may arise from STR expansions in non-coding regions or conventional genetic variants. The clinical manifestations of SCAs typically include progressive cerebellar ataxia, with varying additional neurological features depending on the specific genetic subtype. Notably, polyQ SCAs exhibit anticipation, where disease onset occurs earlier in successive generations, while non-polyQ SCAs show greater phenotypic variability.
Recent discoveries have identified new SCA subtypes, such as SCA27B and SCA51, linked to STR expansions in FGF14 and THAP11, respectively. SCA27B, characterized by a (GAA)ₙ STR expansion, presents with late-onset ataxia and episodic symptoms, while SCA51 remains less understood due to limited case reports. Additionally, SCA4 has been linked to a (GGC)ₙ STR expansion in ZFHX3, presenting with ataxia and sensory neuropathy. The section emphasizes the importance of genetic testing in diagnosing these conditions, highlighting the need for a comprehensive approach that considers family history and specific clinical features to guide testing strategies for STR expansions in SCAs.