DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-026-02103-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41746567
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: اليقظة الدوائية وردود الفعل السلبية للأدوية
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة ملف السلامة بعد التسويق للكسيميرسين، وهو أوليغونوكليوتيد مضاد للحمض النووي لعلاج ضمور العضلات الدوشيني (DMD)، من خلال تحليل البيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) من 2004 إلى 2024. تم تحديد ما مجموعه 598 تقريرًا اعتبرت الكسيميرسين المشتبه به الرئيسي، بشكل أساسي في الذكور (98.5%) والأفراد دون 18 عامًا (62.0%). كان الوقت الوسيط لظهور الحدث الضار (AE) 253 يومًا، مع وجود 21 فئة من أنظمة الأعضاء (SOCs) المعنية، بما في ذلك المضاعفات الإجرائية، والاضطرابات الوعائية، ومشكلات المنتج. استخدمت الدراسة أربعة خوارزميات لتحليل عدم التناسب، وحددت 30 مصطلحًا مفضلًا (PTs) ذو دلالة إحصائية تضمنت قضايا ذات صلة سريرية وأخرى متعلقة بالإدارة.
تشير النتائج إلى أنه بينما تتماشى العديد من PTs المبلغ عنها مع ملف السلامة المعروف للكسيميرسين، تم ملاحظة مخاوف إضافية مثل حذف جرعة المنتج، وسوء الوصول الوريدي، والأحداث المتعلقة بالكلى. يشير التأخير في ظهور العديد من AEs إلى أن التعرض لعلاج مطول قد يؤثر على أنماط الإبلاغ. تسلط هذه النتائج الضوء على الحاجة إلى مزيد من التقييم للأحداث الضارة المحددة، وخاصة المضاعفات المتعلقة بالكلى وموقع الحقن، وتؤكد على أهمية الدراسات المستقبلية لتقييم الأهمية السريرية لهذه النتائج، نظرًا لقيود أنظمة الإبلاغ العفوي.
مقدمة
ضمور العضلات الدوشيني (DMD) هو اضطراب عصبي عضلي نادر مرتبط بالكروموسوم X يؤثر بشكل أساسي على الذكور، مع انتشار يبلغ حوالي 1 من كل 4,000-5,000 ولادة ذكور. يحدث المرض بسبب طفرات جينية مختلفة تؤدي إلى غياب أو خلل في الديستروفين، وهو بروتين حيوي لاستقرار ألياف العضلات. تؤدي هذه النقص إلى تدهور عضلي تدريجي، وضعف، ومضاعفات مرتبطة مثل ضعف الإدراك، وتقلصات المفاصل، وزيادة خطر الفشل التنفسي أو القلبي، مما يؤدي غالبًا إلى وفاة مبكرة بحلول العقد الثالث من العمر.
ظهرت أوليغونوكليوتيدات مضادة للحمض النووي (ASOs) كنهج علاجي واعد لعلاج DMD، مع موافقة إدارة الغذاء والدواء على الكسيميرسين (Ammondys 45™) في عام 2021. تستهدف هذه ASO الإكسون 45 من الـ mRNA المسبق للديستروفين، مما يسهل إنتاج بروتين ديستروفين مختصر ولكنه وظيفي. على الرغم من أن الكسيميرسين أظهر حركية دوائية متوقعة ويخضع بشكل أساسي للتخلص الكلوي، فقد أثارت تقييمات السلامة مخاوف بشأن احتمال السمية الكلوية، خاصة في المرضى الذين يعانون من مشاكل كلوية موجودة مسبقًا. تهدف الدراسة الحالية إلى تحليل أنماط الإبلاغ عن الأحداث الضارة (AE) بعد التسويق للكسيميرسين باستخدام بيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS)، مع معالجة الأدبيات المحدودة الموجودة حول ملف السلامة في العالم الحقيقي وتحديد الإشارات التي قد تتطلب مزيدًا من التحقيق.
النتائج
تقدم دراسة اليقظة الدوائية حول الكسيميرسين تحليلًا شاملاً للإبلاغ عن الأحداث الضارة (AE) باستخدام بيانات العالم الحقيقي من نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS). تم تحليل ما مجموعه 598 تقريرًا عن AEs، تتضمن بشكل أساسي مرضى ذكور (98.5%) ومرضى أطفال دون 18 عامًا (62.0%)، مما يتماشى مع علم الأوبئة المعروف لضمور العضلات الدوشيني (DMD). كشفت تحليل عدم التناسب عن 21 نظامًا عضويًا متأثرًا، مع فئات بارزة تشمل الإصابات، والتسمم، والمضاعفات الإجرائية، والاضطرابات الوعائية، ومشكلات المنتج، والظروف الاجتماعية.
من بين 30 مصطلحًا مفضلًا (PTs) التي استوفت جميع معايير الخوارزمية الأربعة، تم تحديد أحداث موثقة سابقًا وأخرى تم الإبلاغ عنها بشكل أقل تكرارًا. كانت AEs الشائعة مثل التهابات الجهاز التنفسي العلوي، والفشل التنفسي الحاد، والإنفلونزا متوافقة مع النتائج من التجارب السريرية السابقة. بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسة عن PTs جديدة، بما في ذلك البروتين في البول، والدم في البول، وتغير لون البول، وتسلل موقع الحقن، وسوء الوصول الوريدي، ونقص الجرعة، وحذف جرعة المنتج، مما يشير إلى الحاجة لمزيد من التحقيق في الأبحاث المستقبلية.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الدراسة حول أنماط الإبلاغ عن الأحداث الضارة (AE) بعد التسويق للكسيميرسين الضوء على نتائج هامة تتعلق بسلامة الكلى والمضاعفات الإجرائية المرتبطة بالعقار. كشفت تحليل البيانات من قاعدة بيانات FAERS أن AEs المتعلقة بالكلى تم الإبلاغ عنها، مما يبرز الحاجة إلى تقييمات مستمرة لسلامة الكلى في الممارسة السريرية. بالإضافة إلى ذلك، تم ملاحظة مضاعفات تتعلق بتسلل موقع الحقن وسوء الوصول الوريدي، مما يعكس التحديات التي يواجهها المرضى الذين يعانون من ضمور العضلات الدوشيني (DMD) الذين يحتاجون غالبًا إلى حقن وريدية متكررة. كما حددت الدراسة مشكلات الالتزام، كما يتضح من التقارير عن حذف الجرعات ونقص الجرعات، خاصة في الفئات السكانية للأطفال، مما يشير إلى أن العوامل النفسية الاجتماعية قد تؤثر على الالتزام بالعلاج.
أشارت تحليلات الفئات الفرعية إلى اختلافات عمرية في AEs المبلغ عنها، حيث شهد المرضى الأصغر سنًا معدلات أعلى من الجفاف والالتهابات التنفسية، بينما أبلغ البالغون عن شعور عام بالمرض والالتهاب الرئوي. أظهر تحليل الوقت حتى الظهور أن الوقت الوسيط لظهور AEs كان 253 يومًا، مع نسبة ملحوظة تحدث بعد علاج مطول، مما يشير إلى نمط إبلاغ متأخر. بشكل عام، تتماشى النتائج مع الأدلة الموجودة لعلاجات أوليغونوكليوتيدات مضادة للحمض النووي الأخرى، مما يشير إلى ملف سلامة محتمل مرتبط بالفئة. تؤكد الدراسة على أهمية اليقظة الدوائية والرعاية المنسقة في إدارة AEs المرتبطة بالكسيميرسين، داعية إلى مزيد من الأبحاث للتحقق من هذه النتائج وتعزيز مراقبة السلامة لعلاجات الأمراض النادرة.
القيود
تتمثل نقاط القوة في الدراسة في نهجها متعدد الخوارزميات لتحليل عدم التناسب، مما يعزز موثوقية النتائج على مستوى المصطلح المفضل (PT) ويقلل من احتمال وجود ارتباطات خاطئة. تشمل نقاط القوة الإضافية استخدام ترميز قاموس طبي موحد للأنشطة التنظيمية (MedDRA)، وتحليل الوقت حتى الظهور، وتقييمات الفئات الفرعية، وكلها تعزز الأهمية السريرية للنتائج.
ومع ذلك، تواجه الدراسة عدة قيود. بيانات نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) عرضة للإبلاغ الناقص، والتحيز في الإبلاغ، والمعلومات غير المكتملة، مما قد يعيق التقييمات الكمية. قد تؤثر عوامل مثل التحفيز في الإبلاغ، والتحيز في المؤشرات، والمتغيرات المربكة المتعلقة بتقدم المرض أو العلاج أيضًا على أنماط الإبلاغ. من المهم أن الأحداث الضارة المبلغ عنها (AEs) لا تثبت السببية بين الكسيميرسين والأحداث. تشير إشارات عدم التناسب إلى اختلافات في الإبلاغ بدلاً من الحدوث الفعلي أو ردود الفعل السلبية المؤكدة، مما يفتقر إلى الأهمية السريرية الجوهرية. قد تكون التحليلات التي أجريت على مستوى PT مفصلة بشكل مفرط، حيث تشمل بعض PTs فئات غير متجانسة أو غير سريرية. يجب أن تأخذ الأبحاث المستقبلية في الاعتبار طرق التجميع على مستوى أعلى لتحسين قابلية التفسير السريرية. بالإضافة إلى ذلك، فإن غياب بيانات المقام يمنع تقدير معدلات الحدوث، ولم يتم إجراء تحليلات مقارنة مع علاجات أخرى معدلة للمرض (DMDs). تؤكد هذه القيود على الحاجة إلى دراسات مستقبلية تستخدم سجلات العالم الحقيقي ومقارنات مباشرة بين علاجات أوليغونوكليوتيدات مضادة للحمض النووي (ASO) لتحديد الأهمية السريرية للإشارات المبلغ عنها.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-026-02103-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41746567
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Pharmacovigilance and Adverse Drug Reactions
Overview
This study investigates the post-marketing safety profile of casimersen, an antisense oligonucleotide for treating Duchenne muscular dystrophy (DMD), by analyzing data from the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) from 2004 to 2024. A total of 598 reports identified casimersen as the primary suspect, predominantly in males (98.5%) and individuals under 18 years (62.0%). The median time to adverse event (AE) onset was 253 days, with 21 System Organ Classes (SOCs) implicated, including procedural complications, vascular disorders, and product issues. The study employed four disproportionality analysis algorithms, identifying 30 statistically significant preferred terms (PTs) that included both clinically relevant and administration-related issues.
The findings indicate that while many reported PTs align with the known safety profile of casimersen, additional concerns such as product dose omission, poor venous access, and renal-related events were noted. The delayed onset of many AEs suggests a prolonged treatment exposure may influence reporting patterns. These results highlight the need for further evaluation of specific adverse events, particularly renal and infusion-site complications, and underscore the importance of prospective studies to assess the clinical relevance of these findings, given the limitations of spontaneous reporting systems.
Introduction
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare X-linked recessive neuromuscular disorder predominantly affecting males, with a prevalence of approximately 1 in 4,000-5,000 male births. The disease is caused by various genetic mutations that lead to the absence or dysfunction of dystrophin, a vital protein for muscle fiber stability. This deficiency results in progressive muscle degeneration, weakness, and associated complications such as cognitive impairment, joint contractures, and increased risk of respiratory or cardiac failure, often leading to premature death by the third decade of life.
Antisense oligonucleotides (ASOs) have emerged as a promising therapeutic approach for DMD, with the FDA’s approval of casimersen (Ammondys 45™) in 2021. This ASO targets exon 45 of dystrophin pre-mRNA, facilitating the production of a truncated but functional dystrophin protein. Although casimersen has shown predictable pharmacokinetics and primarily undergoes renal clearance, safety evaluations have raised concerns about potential nephrotoxicity, particularly in patients with pre-existing kidney issues. The present study aims to analyze post-marketing adverse event (AE) reporting patterns for casimersen using data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), addressing the limited existing literature on its real-world safety profile and identifying signals that may require further investigation.
Results
The pharmacovigilance study on casimersen presents a comprehensive analysis of adverse event (AE) reporting using real-world data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). A total of 598 AE reports were analyzed, predominantly involving male patients (98.5%) and pediatric patients under 18 years of age (62.0%), which aligns with the known epidemiology of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). The disproportionality analysis revealed 21 affected organ systems, with notable categories including injury, poisoning, procedural complications, vascular disorders, product issues, and social circumstances.
Among the 30 preferred terms (PTs) that satisfied all four algorithm criteria, both previously documented and less frequently reported events were identified. Common AEs such as upper respiratory tract infections, acute respiratory failure, and influenza were consistent with findings from earlier clinical trials. Additionally, the study uncovered new PTs, including proteinuria, hematuria, chromaturia, infusion site extravasation, poor venous access, underdose, and product dose omission, indicating the need for further investigation in subsequent research.
Discussion
The discussion section of the study on casimersen’s post-marketing adverse event (AE) reporting patterns highlights significant findings regarding renal safety and procedural complications associated with the drug. The analysis of data from the FAERS database revealed that renal-related AEs were reported, emphasizing the need for ongoing renal safety assessments in clinical practice. Additionally, complications related to infusion-site extravasation and poor venous access were noted, reflecting the challenges faced by patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) who often require repeated intravenous infusions. The study also identified adherence issues, as indicated by reports of dose omissions and underdosing, particularly in pediatric populations, suggesting that psychosocial factors may influence medication adherence.
Subgroup analyses indicated age-specific differences in reported AEs, with younger patients experiencing higher rates of dehydration and respiratory infections, while adults reported malaise and pneumonia. The time-to-onset analysis demonstrated a median onset of 253 days for AEs, with a notable proportion occurring after extended treatment, suggesting a delayed reporting pattern. Overall, the findings align with existing evidence for other antisense oligonucleotide therapies, indicating a potential class-related safety profile. The study underscores the importance of pharmacovigilance and coordinated care in managing AEs associated with casimersen, advocating for further research to validate these findings and enhance safety monitoring for rare disease therapeutics.
Limitations
The study’s strengths lie in its multi-algorithmic disproportionality approach, which enhances the reliability of findings at the preferred term (PT) level and reduces the likelihood of false associations. Additional strengths include the use of standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) coding, time-to-onset analysis, and subgroup evaluations, all of which enhance the clinical relevance of the results.
However, the study faces several limitations. The FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) data are prone to underreporting, reporting bias, and incomplete information, which may hinder quantitative assessments. Factors such as stimulated reporting, indication bias, and confounding variables related to disease progression or treatment may also skew reporting patterns. Importantly, the reported adverse events (AEs) do not establish causality between casimersen and the events. Disproportionality signals indicate reporting discrepancies rather than actual incidence or confirmed adverse drug reactions, lacking inherent clinical significance. The analyses conducted at the PT level may be excessively detailed, as some PTs encompass heterogeneous or non-clinical categories. Future research should consider higher-level aggregation methods to improve clinical interpretability. Additionally, the absence of denominator data precludes the estimation of incidence rates, and no comparative analyses with other disease-modifying therapies (DMDs) were performed. These limitations underscore the need for future studies utilizing real-world registries and direct comparisons among antisense oligonucleotide (ASO) therapies to ascertain the clinical relevance of the observed reporting signals.