DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-54655-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38565852
تاريخ النشر: 2024-04-02
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق اكتشاف الأدوية الحاسوبية
نظرة عامة
تقدم ورقة البحث تقييمًا شاملاً لبرنامج Atomwise AIMS، الذي يستخدم شبكة AtomNet® العصبية التلافيفية لإجراء فحص افتراضي عالي الإنتاجية (HTS) عبر 318 مشروعًا. تسلط هذه الدراسة الضوء على قيود HTS التقليدي، الذي يعتمد على توفر المركبات الفيزيائية، مما يحد من استكشاف الفضاء الكيميائي. تشير النتائج إلى أن AtomNet® يحدد بنجاح جزيئات حيوية جديدة عبر مجالات علاجية وفئات بروتينية متنوعة، حتى في الحالات التي تفتقر فيها البروتينات المستهدفة إلى روابط معروفة أو بيانات هيكلية عالية الجودة. يتم تصنيف المركبات المختارة كهيكليات جديدة تشبه الأدوية بدلاً من مجرد تعديلات على جزيئات حيوية موجودة.
تؤكد الخاتمة على الإمكانات التحويلية للطرق الحسابية في اكتشاف الأدوية، داعية إلى التحول من النهج التقليدي “اصنع ثم اختبر” إلى نموذج “اختبر ثم اصنع”. تظهر النتائج التجريبية من 318 مشروعًا أن AtomNet يمكن أن يعمل بفعالية كأداة فحص أولية، مما يعزز بشكل كبير كفاءة عملية اكتشاف الأدوية. تشير الدراسة إلى أن تقنيات التعلم الآلي قد حققت مستوى من الدقة التنبؤية يكفي لاستبدال HTS التقليدي كخطوة أولى في تحديد مرشحي الجزيئات الصغيرة.
الطرق
يستعرض قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، يتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. شملت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لملاحظة تأثيراتها على النتائج ذات الصلة.
تضمن جمع البيانات استخدام أدوات وبروتوكولات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات برمجية سهلت تطبيق الاختبارات الإحصائية المناسبة، مثل تحليل الانحدار وANOVA، لتحديد أهمية النتائج. يبرز القسم أهمية القابلية للتكرار والشفافية في الطرق المستخدمة، مما يسمح للأبحاث المستقبلية بالبناء على النتائج التي تم الحصول عليها.
النتائج
في هذه الدراسة، قمنا بتقييم فعالية تقنيات التعلم العميق، وبشكل خاص نموذج AtomNet، في تحديد أنماط كيميائية حيوية جديدة للتطبيقات الصيدلانية. تم تطبيق النموذج على 22 هدفًا داخليًا من الاهتمام، مما أظهر قدرته على توليد مرشحين محتملين للأدوية. بالإضافة إلى ذلك، قمنا بتوسيع تحقيقنا ليشمل 296 هدفًا أكاديميًا، وتمكنا من تحديد ضربات تشبه الأدوية في فحوصات الجرعة الواحدة. من بين هذه الأهداف، خضعت 49 هدفًا لتجارب استجابة الجرعة، وتم التحقق من 21 منها من خلال استكشاف نظائر الضربات الأولية.
أشارت النتائج إلى أن متوسط معدل الضربات لمشاريعنا الداخلية كان 6.7%، وهو ما يقارب معدل الضربات 7.6% الذي لوحظ في تعاوننا الأكاديمي. وهذا يشير إلى أن نهج التعلم العميق مثل AtomNet يمكن استخدامه بفعالية عبر أنواع الأهداف المختلفة، مما يبرز إمكاناتها في عمليات اكتشاف الأدوية.
المناقشة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون تنفيذ ونتائج جهود اكتشاف الأدوية الداخلية لشركة Atomwise باستخدام نموذج AtomNet، الذي يتفوق بشكل كبير على طرق الفحص عالية الإنتاجية التقليدية (HTS). من خلال فحص مساحة كيميائية شاسعة تضم 16 مليار مركب، أظهر نموذج AtomNet قدرته على تحديد المركبات الحيوية دون قيود الكيمياء المتوافقة مع الحمض النووي. شمل سير العمل الحسابي تسجيل وتصنيف المركبات بناءً على احتمالات الربط المتوقعة، مما أدى إلى معدل نجاح مرتفع في تحديد الضربات ذات الجرعة الواحدة (91% تم تأكيدها في تجارب استجابة الجرعة) وتقدم العديد من المشاريع إلى توسيع النظائر بمعدلات ضربات مواتية مقارنة بـ HTS التقليدي.
تؤكد الدراسة أيضًا على قوة نموذج AtomNet، الذي حدد بنجاح المركبات النشطة حتى في غياب بيانات النشاط الحيوي السابقة لـ 70% من الأهداف. كان أداء النموذج متسقًا عبر فئات بروتينية متنوعة، بما في ذلك الأهداف الصعبة مثل تفاعلات البروتين-بروتين والمواقع الألوستيرية. يبرز المؤلفون أن قدرة منصة AtomNet على استقراء الفضاءات الكيميائية الجديدة وتحديد هياكل متنوعة تجعلها بديلاً قابلاً للتطبيق لـ HTS، مما يشير إلى أن نهج التعلم الآلي يمكن أن يقود بفعالية الطريق في اكتشاف الأدوية الجزيئية الصغيرة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن AtomNet يمكن أن يحل محل HTS كطريقة الفحص الأساسية، مما يوفر نهجًا أكثر كفاءة وتوسعًا لاكتشاف الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-54655-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38565852
Publication Date: 2024-04-02
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Computational Drug Discovery Methods
Overview
The research paper presents a comprehensive evaluation of the Atomwise AIMS Program, which utilizes the AtomNet® convolutional neural network to conduct virtual high throughput screening (HTS) across 318 projects. This study highlights the limitations of traditional HTS, which relies on the availability of physical compounds, thereby restricting the exploration of chemical space. The findings indicate that AtomNet® successfully identifies novel bioactive molecules across various therapeutic areas and protein classes, even in cases where target proteins lack known binders or high-quality structural data. The selected compounds are characterized as novel drug-like scaffolds rather than mere modifications of existing bioactive molecules.
The conclusion emphasizes the transformative potential of computational methods in drug discovery, advocating for a shift from the conventional “make-then-test” approach to a “test-then-make” paradigm. The empirical results from the 318 projects demonstrate that AtomNet can effectively serve as a primary screening tool, significantly enhancing the efficiency of the drug discovery process. The study suggests that machine learning techniques have achieved a level of predictive accuracy sufficient to replace traditional HTS as the initial step in identifying small-molecule candidates.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved the use of standardized instruments and protocols to ensure reliability and validity. The analysis was conducted using software tools that facilitated the application of appropriate statistical tests, such as regression analysis and ANOVA, to determine the significance of the findings. The section emphasizes the importance of replicability and transparency in the methods used, allowing for future research to build upon the results obtained.
Results
In this study, we evaluated the effectiveness of deep learning techniques, specifically the AtomNet model, in identifying novel bioactive chemotypes for pharmaceutical applications. The model was applied to 22 internal targets of interest, demonstrating its capability to generate potential drug candidates. Additionally, we expanded our investigation to 296 academic targets, successfully identifying drug-like hits in single-dose screens. Out of these, 49 targets underwent further dose-response experiments, and 21 were validated through the exploration of analogs of the initial hits.
The results indicated that the average hit rate for our internal projects was 6.7%, which is comparable to the 7.6% hit rate observed in our academic collaborations. This suggests that deep learning approaches like AtomNet can be effectively utilized across various target types, highlighting their potential in drug discovery processes.
Discussion
In this section, the authors discuss the implementation and outcomes of Atomwise’s internal drug discovery efforts using the AtomNet model, which significantly outperforms traditional high-throughput screening (HTS) methods. By screening a vast chemical space of 16 billion compounds, the AtomNet model demonstrated its capability to identify bioactive compounds without the constraints of DNA-compatible chemistry. The computational workflow involved scoring and clustering compounds based on predicted binding probabilities, leading to a high success rate in identifying single-dose hits (91% reconfirmed in dose-response experiments) and advancing numerous projects into analog expansion with favorable hit rates compared to conventional HTS.
The study further emphasizes the robustness of the AtomNet model, which successfully identified active compounds even in the absence of prior bioactivity data for 70% of the targets. The model’s performance was consistent across various protein classes, including challenging targets such as protein-protein interactions and allosteric sites. The authors highlight that the AtomNet platform’s ability to extrapolate to novel chemical spaces and identify diverse scaffolds positions it as a viable alternative to HTS, suggesting that machine learning approaches can effectively lead the way in small-molecule drug discovery. Overall, the findings indicate that AtomNet can replace HTS as the primary screening method, offering a more efficient and expansive approach to drug discovery.